Osteoarthritis Újdonságok

Arnold, Ingo

Az osteoarthritis patogenezisét mechanikai és metabolikus tényezők váltják ki. A jövőbeni terápiáknak figyelembe kell venniük a szöveti architektúra korai változásait - az osteoarthritisen kívül is.

Az artrózist (osteoarthritis/OA) az ízületi porc degeneratív pusztulása jellemzi a subchondralis régió szoros bevonásával és a szomszédos struktúrák, például izmok, kapszulák és szalagok károsodásával. A Németországban a felnőttek egészségével foglalkozó tanulmány (DEGS1) adatai szerint az 18 és 79 év közötti emberek 20,3% -ában orvos diagnosztizálta az osteoarthritist. Ez 12,4 millió érintett embernek felel meg (1). Mindkét nemnél az osteoarthritis életében elterjedtségének jelentős növekedése korrelál az életkor növekedésével. 30 éves kora előtt a frekvencia mechanikusan kompromisszumos a (grafikus) (9) értékkel. A 9–22 éves elit kosárlabdázókon végzett MRI-mérések szerint úgy tűnik, hogy a stressz okozta csontadagolás és inkább a növekedési lemezre gyakorolt közvetlen morfológiai impulzus (az epiphysis fokozott kiterjedése) játszik szerepet (10). Az epifízislemez lezárása után a folytonos sport ellenére a lapított coxal fej-nyak kereszteződés prevalenciája nem nő tovább (11).

A reumás ízületi gyulladással ellentétben az osteoarthritis többnyire alattomos és csendes. Ennek a "széles körben elterjedt betegségnek" a heterogenitása pedig bonyolítja a megbízható diagnosztikai stratégiát. Például a porcösszetétel az ízület függvényében különbözik: a talus kondrocitáinak nagyobb a proteoglikán szintézis sebessége; a térdét ötször alacsonyabb interleukin-1 koncentráció gátolhatja, mint a felső bokaízületé; a femoralis porc sokkal érzékenyebb a fibronektin-fragmensek katabolikus provokációjára, mint a talus.

Sajnos a radiológiai változások ritkán korrelálnak a szubjektív panaszokkal: A Framingham-vizsgálatban (n = 946) a coxalgiában szenvedő betegek csak 15,6% -a mutatott degeneratív változásokat; Ezzel szemben az osteoarthritis specifikus jeleivel rendelkező betegek 20,7% -a fájdalommentes volt. 36,7% -os érzékenységgel és 90,5% -os specificitással ez csak 6,0% -os prediktív értéket eredményez a radiológia szempontjából (12). De akkor már molekuláris kóros szinten is vannak lényeges változások.

A mikroszkóposan ép porcfelületek vizsgálata a porcsejtek rendellenes szerveződését és elrendeződését jelzi a molekuláris károsodás kifejeződésének (13). Az emberi kondrociták eltérést mutatnak a fiziológiai térszervezéstől még fokális degenerációval és még ép környezetben is. Ezután kettős húrokban jelennek meg, mielőtt az osteoarthritis-specifikus kondrocita-klaszterek kialakulnak a folyamat során. Az osteoarthritis korai szakaszában a strukturális károsodás mértékét ma is elméletileg reverzibilisnek tekintik. Ez hangsúlyozza a preklinikai korai osteoarthritis kimutatásához szükséges vizsgálati eljárások továbbfejlesztésének szükségességét.

Nagy felbontású módszerek, például kvantitatív mágneses rezonancia képalkotás (MRT) állnak rendelkezésre a mindennapokban az ízületi porc ábrázolására. A porc közvetlen értékelése mellett a meniszkusz extrudálásának bizonyítékai és mértéke, valamint a csontvelőödéma (BML) előfordulása fontos a degeneratív változások kockázati profilja szempontjából (14).

Egy 2 éven át végzett MRI-tanulmány szintén hangsúlyozza az izmok konzisztenciájának fontosságát. Eszerint szoros összefüggés van a térdízület porcvesztésének progressziója és a vastus medialis izomban a zsír arányának növekedése között: a zsír minden további százalékával a porc térfogata 0,07–0,22% -kal csökken. Ezen felül a BML pontszám nőtt (15).

Néhány éve a dGEMRIC (gradiens-visszhang alapú T1 késleltetett gadolinium-fokozott porc MRI) technikát alkalmazzák a porc glikozaminoglikán tartalmára vonatkozó állítások megfogalmazására. A multi-echo és spin-echo T2 térképezést a porc víztartalmának és a kollagén mikroszerkezetének felmérésére használják (magas T2 érték = strukturális porckárosodás). A térdízületek korábbi MRI-vizsgálatai összefüggést mutattak a dGEMRIC vagy T2 térképezés és az osteoarthritis korai porcváltozásai között (16). A szövettani vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a kvantitatív MRI képes felmérni a porc vastagságát és térfogatát, valamint a víztartalmat és a proteoglikán tartalmát, de bizonytalan abban, hogy pontosan mit lehet megkülönböztetni a kevésbé versus erősebben az osteoarthritis által megváltozott biopsziák között (17 A SPECT-CT és az MRI fúziós képalkotás kombinációja konkrétabb információkat nyújt a chondralis és subchondralis változásokról.

A porckonzisztencia exkluzív makroszkópos értékelése artroszkópiával összefüggésben a vizsgálótól függően nagy változékonyságot mutat, és nem nagyon alkalmas nagyon korai változásokra (az ICRS szerint I/II stádium).

Ami a laboratóriumi diagnosztikát illeti, eddig 26 biokémiai markert detektáltak az osteoarthritisre, amelyek többsége az 1. típusú és/vagy a 2. típusú anyagcseréhez kapcsolódik (különösen a 2. típusú kollagén szekvenciális lebomlása). A CTX-II, HELIX-11, C2C, Coll2-1, Coll2-1 NO (2), TIINE a 2. típusú kollagén lebomlás detektoraként ismert. E biomarkerek specifitása és érzékenysége jelenleg nem elegendő a (korai) osteoarthritis megbízható diagnosztizálásához (18).

„A hialin porc nem gyógyul”, ez a kijelentés, amelyet William Hunter skót anatómus 1760-ban tett, mind a mai napig nem változott. Osteoartritisz esetén a teljesítmény különböző szinteken romlik. Mivel az ízületi ízületnek nagyobb a súrlódása, ezért több erőre van szüksége a legyőzéséhez. Az izomsorvadás (csökkent izomintenzitás és megváltozott aktivációs mintázat az EMG-ben) szintén csökkenti a teljesítményt. Az artrotikus fájdalom az erő csökkenéséhez vezet az artrogén izomgátlás hatásmechanizmusán keresztül is (19).

Az erő-, állóképességi és rugalmassági edzésen keresztül végzett fizikai aktivitás jelentősen hozzájárul a funkcionalitás javításához - az erőnléti edzéssel a legnagyobb hatás. A több mint 8000 beteggel végzett metaanalízisek és 60 randomizált vizsgálat nem hagy kétséget ebben a tekintetben (20). A folyamatos testedzés a 70 év feletti betegeknél is enyhíti az osteoarthritis tüneteit (21). Molekuláris szinten a testedzés a proteoglikánok tartalmának növekedéséhez vezet a porc kollagén rostjaiban, és ezáltal javítja az abszorpció minőségét.

A fizikai kondicionálás fontosságát az idősebb osteoarthritisben szenvedő betegek számára az EPOSA tanulmány egyértelművé tette, amelyben 6542 és 85 év közötti 2942 résztvevő vett részt: megmutatja az összefüggést az ízületi gyulladás (főleg az alsó végtag) és a gyengeség állapota között ( gyengeség) az esések előfordulása, a propriocepció hiánya és a fizikai teljesítőképesség tekintetében (22).

Az étrend-kiegészítők, például a kollagén-hidrolizátumok hatása továbbra is ellentmondásos; Ezenkívül kötegfüggő heterogenitásuk megnehezíti az összehasonlítást. Másrészt a K-vitamin-függő fehérjék, például az mineralizációt gátló Matrix-Gla-fehérje (MGP) a csontokban és a porcokban fordulnak elő. Úgy tűnik, hogy az alacsony K-vitamin-szint inkább az osteoarthritis gyakoribb előfordulásával jár, mint a 25-hidroxi-Vit-D hiány (23). A metaanalízisek során nem lehet egyértelmű kapcsolatot megállapítani az alacsony Vit-D szérumszint és a térd- vagy csípőízület ízületi gyulladásának megnövekedett száma között. Úgy tűnik azonban, hogy a progresszió kockázata megnő a térdízületben elterjedt ízületi tér szűkülete szempontjából (24).

A vita arról, hogy a glükózamin-szulfát (1500 mg/die) és/vagy a kondroitin-szulfát (800 mg/die) napi bevitele mennyiben váltja ki a szerkezetmódosító hatásokat, továbbra is ellentmondásos, ha csak radiológiai paramétereket (ízületi rés szélesség) használnak az értékeléshez. Alapvetően a glükózaminokat csak meghatározott szulfatált és kristályos formában szabad használni, hidrolizátumként nem. Legalább qMRI elemzések már rendelkezésre állnak, amelyek szerint a kombinált terápia 24 hónap után lelassította a porcvesztést a központi mediális térdízület fennsíkon (p = 0,007) (25).

A porc és a szomszédos subchondralis régió kölcsönhatása nagy érdeklődésre tart számot a kutatás szempontjából ("keresztbeszélgetés"), és gyógyászati kiindulópontokat kínál. A szubkondrális csontlemez osteochondralis egységet képez a szubartikuláris rákos csonttal, de mindkettő nem reagál szinkron módon a degeneratív változásokra; a porc/szubkondrális határréteg elsődlegessége megmagyarázhatatlan marad a kopás szerepe szempontjából (26). A korai thrombus változásai ebben a régióban fokozott átalakuláshoz és csontvesztéshez kapcsolódnak, és az osteoporosis terápiás gyógyszereket (biszfoszfonátok, stroncium-ranelát, denusomab) érdekessé teszik az osteoarthritis kezelésében.

A másodlagos csontosodási központok aktiválása (például a subchondralis mikrotörések miatt) csontreszorpcióhoz vezet az oszteoklasztok által, majd csontképződéssel az oszteoblasztok által. Ezen átalakítási folyamat során a csontforgalom aránya háromszor-ötszörösére nőtt (27). A mikrorepedések megkülönböztetik a molekuláris osteochondralis cserét is, és lehetővé teszik az angiogenezissel történő vaszkularizáció növekedését (28). A késői mineralizációs fázis szintén zavart, a subchondralis és trabecularis régiók elveszítik erejüket. A naiv ízületben az mineralizált porc sűrűbb, mint a subchondralis csont, de lényegesen keskenyebb, mint a hyalin porcréteg (arány 10: 1) (29).

A későbbi fázisban regresszió következik be az enchondralis csontosodás szintjére, amelyet szintén hipertrófiás kondrociták váltanak ki, amelyek oszteoblasztokká alakulnak át. Csökken a csontforgalom, a vetületi radiológián kialakul a subchondralis csontlemez hipertrófiája és az osteoarthritisre jellemző subchondralis sclerosis. A szubkondrális csontsűrűség növekedésének paradoxonát, egyidejűleg csökkent csontmineralizációval és csökkent merevséggel, fenotípusosan megváltozott oszteoblasztok magyarázzák. Ezek 1-es típusú α1 homotrimert választanak ki a normál α1/α2 heterotrimer helyett, csökkent kalcium-affinitással.

A stroncium-ranelát mint osteoanabolikus szer (fokozott kollagénszintézis és pre-oszteoblasztok replikációja) betegségmódosító szernek bizonyult a gon osteoarthritisében (2-3. Fokozatú Kellgren/Lawrence). A III. Fázisú SEKOIA vizsgálatban az ízületi tér magasságának csökkenése (porcmennyiség-csökkenés, CVL) a mediális rekeszben (qMRI-eredmények) 12–36 hónapon belül jelentősen megállt. A legjobb eredményeket 2 g napi dózissal értük el (30). A zolendronsavval végzett vizsgálatnak viszont nem volt pozitív hatása a porc térfogatára - bár a BML pontszám jelentősen javult 12 hónap után (31).

Egy amerikai hálózat metaanalízise meghatározta, hogy mely gyógyszerek a leghatékonyabbak a térd osteoarthritisének kezelésében (32). Eszerint az intraartikuláris anyagok jobbak, mint az orális nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok). A hialuronsav intartikuláris beadása tartósabb hatást gyakorol a gonartrózisra, mint a kortikoidoké. A hialuronsav viszonylag gyors lebomlása miatt az ízületben ez a hatás nem tulajdonítható egyedül az anyagnak. Nyilvánvaló, hogy bevitelük stimulálja az endogén hialuronsav termelést. Ennek a "viszko-kiegészítésnek" a hatását azonban nem szabad túlbecsülni. Az egészséges porc súrlódási együtthatója nem tér el jelentősen a sérült ízületekétől.

A degeneráció során a lubricin tartalma is sokkal jobban csökken, mint a hialuronsavé. Kompenzációként a foszfolipidek növekednek (javítási folyamat). Ennek a három építőanyagnak a szinergizmusa nyilvánvalóan a legjobban befolyásolja a kötés kenését (33). A Lubricin megakadályozza a felületes zóna korai pusztulását is a subchondralis határréteg területén, amelynek fontossága elengedhetetlen a porcra és az ízületekre gyakorolt nyomás eloszlásához. A lubricin/proteoglikán 4 kötődik az autópálya-szerű receptorokhoz, és ezáltal befolyásolja a hialuronsavtól független, fontos gyulladásos és kondrukatabolikus jelátviteli utat (34). A hatóanyagot ígéretes jelöltnek tekintik az intraartikuláris osteoarthritis terápiában (35).

További megközelítések:

Interleukin-1β gátlás (kevés vagy egyáltalán nincs klinikai hatás),
Csontmorfogén fehérje 7 stimulálása (1. fázisú vizsgálat),
Bradykinin B2 receptor blokád,
Növekedési faktor FGF-18 (Sprifermin),
Tirozin-kináz inhibitorok,
Antioxidánsok (tofacitinib),
a vérlemezkékben gazdag plazma (PRP) intraartikuláris és intraosseous alkalmazása (36, 37),
Hordozó alapú molekuláris terápiák,
Szindekán-4 monoklonális antitest (38),
IGF-1 géntranszfer (39),
Sox-9 transzkripciós faktor,
Őssejt terápia (40).

Minden második nő és minden harmadik férfi 70 és 79 év között osteoarthritisben szenved. A növekvő számú betegség miatt a rezidens ortopédoknak és a traumás sebészeknek hatalmas ellátási megbízásuk van, amely a jövőben is tovább fog növekedni.

Konzervatív kezelési módszerek kis kockázat nélkül sikeresen enyhítheti a fájdalmat, javíthatja a mobilitást és az életminőséget, és lassíthatja a betegségek előrehaladását. Ezért ezeknek az eljárásoknak nagyobb prioritást kell biztosítani.

Hosszú ideig a mechanikai kopást vették figyelembe
Feltételezett ok. A jelenlegi vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a kondrociták molekuláris rendellenességei felelősek az ízületek porcanyagának lebontásáért.

Nem világos, hogy a kondrociták homogén populáció vagy differenciált altípusok. Ismeretes, hogy a transzkripciós faktorok - a génaktivitás befolyásolásával - ezeknek a sejteknek a fejlődését degeneratív szakaszig szabályozzák.

A terápia sikeréért Döntő fontosságú a beteggel folytatott folyamatos információcsere az igényeiről és az élethelyzetéről, mivel sem a laboratóriumi eredmények, sem a röntgen nem ad egyértelmű utalást a kezelés speciális formájára.

Röntgen rögzítve Tüneti osteoarthritis az 55 éves és annál idősebb betegek korcsoportjában a csípőízületek 4% -a, a térdízületek 7% -a. A gyakoriság nő nőkben, idősebb korban és túlsúlyban.

Arthroscopy: A porc konzisztenciájának kizárólag makroszkopikus értékelése a vizsgálótól függően nagyfokú változékonyságot mutat, és nem nagyon alkalmas nagyon korai változásokra.

Kórházi statisztikák: 2010-ben 420 000 fő kórismét szenvedő beteget kórházba helyeztek; ez 25% -kal több, mint 10 évvel korábban.

Korai nyugdíjazás: Németországban a korengedményes nyugdíjazás 30% -a közvetett módon osteoarthritis betegségnek tulajdonítható.

Az osteoarthritis kutatása koncentrált a mesterséges ízületek élettartamának meghosszabbítására szolgáló endoprotézisek továbbfejlesztett anyagainak kifejlesztéséről, valamint a porcpótlás fejlesztéséről a "szöveti technika" révén.

A sejtbiológián alapuló és az osteoarthritist okozó molekuláris mechanizmusok megértését célzó kutatási koncepciókat csak néhány munkacsoport folytatja.

Dr. med. Ingo Arnold
A Vöröskereszt ortopédiai és operatív reumatológiai osztályának vezetője
Bréma Kórház