PDF 47
Rövid leírás
1 1 47. Vastagbélrák - epidemiológia - természettörténet - TNM és hisztopatológiai osztályozás, - tünetek, -.
Leírás
epidemiológia természettörténet TNM és hisztopatológiai osztályozás, tünetek, diagnózis evolúció terápiás javallat kemoterápia fő kombinációi
Nem Nem Nem Nem Nem N1 N1 N2 Bármely N
Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1
5 éves túlélés (%) Módosított Astler-Coller - 100 A 93,2 B1 B2 84,7 B3 72,2 C1 83,4-59,8 C2/C3 64,1-42,0 C1/C2/C3 44,3-27,3 D 8,1
* A Dukes B szakasz 2 prognosztikai alcsoportból áll: jobb (T3NoMo) és kevésbé kedvező (T4NoMo)
1. táblázat: TNM osztályozás 2002
TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 Bármely T bármely N M1
0. szakasz I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV
Extension Carcinoma in situ Mucosa vagy submucosa Muscularis propria Suberous/veszélyes szövet A visceralis peritoneum perforációja vagy más szervek inváziója ≤3 ggl behatolt ≤3 ggl behatolt ≥4 ggl behatolt Távoli áttétek
A KEZELÉS ELVEI LOKÓ-REGIONÁLIS KEZELÉS: MŰTÉT
A műtét a vastagbélrák fő terápiás módja. • A műtéti beavatkozás radikalitása magában foglalja a daganat által érintett bélszakasz és a nyirokelvezetési szegmens széles kivágását; a proximális, disztális és laterális szabad élek megszerzése kiemelt fontosságú. A vastagbélrák reszekcióképessége meghaladja a 90% -ot, csak az esetek 2-7% -a nem működik. A perioperatív mortalitás 3-10% között változik, csak a has-kismedencei reszekcióban haladja meg a 15% -ot.
• Az operatív beavatkozás típusát a daganat helye, mérete, kiterjedése és a beteg általános állapota határozza meg, és lehet colectomia (jobb/keresztirányú/köztes/bal) vagy sigmoid reszekció. • A reszekált nyirokcsomók száma és szövettani vizsgálata nagyon fontos a pontos stádiumozáshoz. • A palliatív műtét (olyan tünetek esetén, mint akut obstrukció vagy tartós vérzés) magában foglalja a kolosztómiát vagy akár az áttétes betegség reszekcióját. A májmetastasectomia 10 cm-es mortalitással), többszörös metasztázisok jelenlétével vagy 200 mg/ml-nél nagyobb CEA-értékekkel rendelkezik [10].
HELYI-REGIONÁLIS KEZELÉS: RADIOTERÁPIA
Randomizált vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre adatok, amelyek alátámasztanák a sugárterápia (RT) alkalmazását a vastagbélrák kezelésében. • A posztoperatív RT-t (DT 45 Gy, 1,8 Gy/nap) a kiújulás kockázatának kitett betegeknél teszteljük: ♦ a B 3 stádiumban - a teljes kólika falának meghosszabbításával, a szomszédos struktúrák és negatív ganglionok tapadásával vagy inváziójával ♦ a C 3 stádiumban - mint a B 3 stádiumban, de pozitív regionális nyirokcsomókkal ♦ túlfertőződött vagy fistulált daganatok esetén ♦ maradék betegség esetén hiányos kivágás után [1]
A betegek ezen alcsoportjaiban az RT javíthatja a helyi kontrollt és a betegségektől mentes túlélést. A kemoterápia (5-fluorouracil és folinsav) kombinációja kísérlet a terápiás eredmények javítására. RENDSZERES KEZELÉS: KEMOTERÁPIA
Adjuváns kemoterápia A vastagbélrák kezelése az elmúlt 10-15 évben jelentős előrehaladást ért el. A jelenlegi vizsgálatok alapján az alábbi következtetéseket lehet levonni az adjuváns kemoterápiáról (CHT): • 6 hónapos adjuváns CHT a III. Stádiumban (C hercegek) csökkenti a kiújulás arányát (63% vs. 58%) és javítja a halál kockázatát 25-30%, az abszolút túlélés pedig 10-15% -kal. Bármelyik alkalmazott kezelés egyenértékű eredményt ad. • A CHT II adjuváns (B hercegek) értéke még nem biztos; ez az opció ésszerűen felajánlható fiatal, tájékozott betegek számára, akik magas kockázati jellemzőkkel rendelkeznek: C.
♦ jól megalapozott - bélelzáródással kezdődik - a bélfal perforációja - tumor tapadás ♦ kevésbé biztos - kevésbé differenciált daganatok - vénás/nyirok-/perineurális invázió - megnövekedett preoperatív AFP-értékek [10]
• Ezekben az esetekben az ajánlott kezelés az 5-FU/AF lenne (jól tolerálható, minimális mellékhatásokkal jár), de a terápiás előny alacsony (a túlélés javulása 3-4%) • Az 5-FU és a levamisol kombinációja jelenleg történelmi jelentőségű (41% -kal csökken a recidivizmus aránya és 33% -kal csökken a teljes mortalitás) [11,12].
• Az 5-FU és folinsav (leukovorin, AF) 6 hónapos beadása megegyezik a 12 hónapos beadással. • Az 5-FU és az alacsony AF-dózisok (20 mg/m²) kombinációja egyenértékű az AF nagy dózisainak (200-500 mg/m2) beadásával. • Nincs különbség a jelenleg elfogadott adjuváns sémák között: 5-FU adagolás az 1-5. Napon, 6 ciklus 4-5 hetente, alacsony dózisú AF-vel, összehasonlítva a heti 5-FU adagolással x 6, mindegyik 4 ciklus 8 hét nagy dózisú AF-vel. Ezeknek a kezelési módoknak a toxicitási profilja eltér (a mieloszuppresszió és az orális mucositis gyakoribb a Mayo Clinical protokollnál, míg a hasmenés hetente súlyosabb) (10. táblázat). • Új citosztatikumok, amelyek előrehaladott vastagbélrákban aktívak (oxaliplatin, irinotecan, tegafur [UFT], kapecitabin), valószínűleg értéket képviselnek kiegészítő terápiaként, de ez még nem bizonyított klinikai vizsgálatokban [13].
♦ Az oxaliplatin abszolút kockázati előnye 4%, reverzibilis neurológiai toxicitás árán. ♦ Az irinotekán javítja a betegség nélküli túlélési intervallumot (DFS) a vastagbélrák III. Stádiumában. ♦ Az orális fluoropirimidinek aktivitása hasonló az intravénás terápiához. Adjuvánsban a kapecitabin nem eredményez alacsonyabb eredményeket az alacsony dózisú 5-FU/AF-nél, alternatívává válik azoknál a betegeknél, akik nem valószínű, hogy tolerálják az 5-FU-t, az AF-t és az oxaliplatint. ♦ A III. Stádiumú vastagbélrákban szenvedő adjuváns betegeknél alkalmazott irinotekán, 5-fluorouracil, leukovorin (IFL) kombinációja nem javítja az általános túlélést (OS) vagy a betegségtől mentes túlélést (DFS), de növeli a toxicitást (beleértve a letálisat is) a kezeléshez képest 5-FU/AF adjuváns (CALGB 89803 - randomizált III. fázisú vizsgálat, 1264 beteg - kimutatta, hogy az áttétes rák előrehaladása nem feltétlenül található meg az adjuváns terápiában is).
10. táblázat: ADJUVÁNT CHT JEGYZŐKÖNYVEK a vastagbélrákban Mayo Clinic (Poon MA és mtsai, J Clin Oncol 1989) Folsav 20 mg/m2 I.V. (bolus, 10´ az 5-FU előtt) 5-fluorouracil 425 mg/m2/nap I.V. (bolus) Ismételje meg 4 hetente (6 ciklus).
Roswell Park (Wolmark N és mtsai, J Clin Oncol 1993) Folsav 500 mg/m² I.V. (2 órás infúzió) 5-fluorouracil 500 mg/m² I.V. (bolus 1 óra, AF után) Ismételje meg hetente (4 ciklus).
nap 1,8,15,22,29,36 nap 1,8,15,22,29,36
FLOX (Wolmark N és mtsai, J Clin Oncol 2005) Folsav 500mg/m2 I.V. 5-fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) 2 oxaliplatin 85 mg/m I.V. Ismételje meg hetente (3 ciklus).
nap 1,8,15,22,29,36 nap 1,8,15,22,29,36 nap 1,15,29
Xel (Twelves C és mtsai, N Engl J Med 2005) kapecitabin 1250 mg/m2 x 2/nap P.O. Ismételje meg 3 hetente (8 ciklus).
FOLFOX4 (Andre T et al., N Engl J Med 2004) Oxaliplatin 85 mg/m2 I.V. (infúzió 2 óra) Folsav 200 mg/m2 I.V. (oxaliplatinnal egyidejűleg) 2 5-fluorouracil 400 mg/m I.V. (2-4 ’bolus) 600 mg/m2 I.V. (infúzió 22h) Ismételje meg kéthetente (12 ciklus).
1. nap 1. nap 1. nap 1-2. nap 1-2
Adjuváns loko-regionális kemoterápia • Az 5-FU tumoron belüli beadása nem bizonyult különösebben hatékonynak. • Az 5-FU beadható portálon belül D.
♦ Taylor és mtsai. (1985) a májáttétek számának jelentős csökkenéséről és a túlélés növekedéséről számolt be folyamatos portális infúzió után 5-FU-val (1 g/nap, 7 nap) (244 beteg). További 3 vizsgálat (> 1500 beteg) nem ért el jelentős eredményeket [16].
a túlélés javítása; a másodlagos toxicitás jelentős, és veszélyeztetheti a kezelés palliatív célját. ♦ Az 5-FU, AF, irinotekán kombinációja 35-45% -os RR-t eredményez, 7 hónapos progressziómentes túlélést eredményez, és kimutatták, hogy súlyos toxicitással (IV fokozatú hasmenés és IV fokozatú neutropenia).
11. táblázat: JELENLEG AJÁNLOTT KEMOTERÁPIAI JEGYZŐKÖNYVEK METASZTIKUS RCC-ben Gramont által Folsav 200 mg/m² 5-FU 400 mg/m² 5-FU 600 mg/m².
I.V. (infúzió 2 óra) I.V. (bolus) I.V. (infúzió 46 óra)
nap 1,2 nap 1-2 nap 1-2
Növekedett RR (32,6 vs. 14,4%), hosszabb DFS (27,6 hónap vs. 14,4 hónap), de az OS nem változott az 5-FU-hoz képest.
Roswell Park (lásd 10. táblázat) Addig adják, amíg a betegség előrehalad vagy a toxicitás elviselhetetlenné válik. Mayo Klinika (lásd a 10. táblázatot) adjon be adjuvánsként, vagy 5-FU 370 mg/m²/hét intravénás dózisokkal, 30 hétig. 5-FU monoterápia (folyamatos infúzió) 5-FU 750 mg/m² I.V. (folyamatos infúzió) 5-FU 2600 mg/m² I.V. (folyamatos infúzió 24 órán keresztül) vagy 5-FU 50-300 mg/m² I.V. (folyamatos infúzió 24 órán át)
nap 1-7,22-29,34-41. vagy 1,8, 15, 22, 29 nap.
Irinotekán monoterápia Irinotekán 125 mg/m² Ismételje meg 6 hetente.
IFL (só) irinotekán 125 mg/m² leukovorin 20 mg/m² 5-FU 400-500 mg/m² Ismételje meg 6-8 hetente.
I.V. (infúzió 90´) I.V. (bolus) I.V. (Bolus)
nap 1,8,15,22 (, 29,36) nap 1,8,15,22 (, 29,36) nap 1,8,15,22 (, 29,36)
* Folyamatosan alkalmazzák a toxicitás jeleiig (mucositis, erythrodysesthesia, hasmenés), vagy 4 hétig, amelyet egy hét szünet követ.
Növekedett RR (49% vs. 31%), hosszabb medián túlélés (7,0 vs. 4,3 hónap), hosszabb OS (17,4 vs. 14,1 hónap) az 5-FU/AF-hez képest.
FOLFIRI irinotekán-leukovorin 5-FU
180 mg/m² 200 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Ismételje meg kéthetente. FOLFOX4 oxaliplatin
I.V. (infúzió 90´) I.V. (infúzió 2 óra) (bolus) I.V. (folyamatos infúzió 46 óra)
1. nap 1. nap 1. nap 1. nap 1-2
200 mg/m I.V. (infúzió 120 ') nap 1-2 400 mg/m² I.V. (bolus) 1-2. nap, majd 600 mg/m² I.V. (folyamatos infúzió 22 óra) 1-2 nap. Ismételje meg kéthetente. * A leukovorin együtt adható oxaliplatinnal, de utóbbi sóoldattal való összeférhetetlensége miatt mindkettőt 5% -os glükózszérumban kombinálják.
FOLFOX6 oxaliplatin-leukovorin 5-FU
100 mg/m² 400 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Ismételje meg kéthetente.
I.V. (infúzió 2 óra) (infúzió 2 óra) (bolus) I.V. (infúzió 46 óra)
1. nap 1. nap 1. nap 1. nap 1-2
Kapecitabin monoterápia Kapecitabin 2000-2500 mg/m² P.O. (2 adag/nap) Ismételje meg 3 hetente.
CAPOX (XELOX) oxaliplatin 130 mg/m² kapecitabin 2000 mg/m2 Ismételje meg 3 hetente.
UFT + AF UFT * 100 mg/m² Folinsav 30 mg/m² Ismételje meg 5 hetente.
P.O. (3 adag/nap) P.O. (3 üzlet/nap)
A szekunder toxicitás (erythrodysesthesia és mucositis) miatt az alacsonyabb dózisok előnyösek, bár korlátozottak.
* Az UFT dózisa a tegafur komponensre vonatkozik (D max 600 mg/nap).
IROX Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (2 órás infúzió) Irinotecan 80 (200 mg)/m² I.V. (30´ infúzió) Ismételje meg 4 hetente (G-CSF-sel).
AIO irinotekán 80-100 mg/m² Leukovorin 500 mg/m² 5-FU 2300 mg/m² Ismételje meg 6-8 hetente.
I.V. (infúzió 90´) I.V. (infúzió 2 óra) (24 órás infúzió)
nap 1,8,15,22 (, 29,36) nap 1,8,15,22 (, 29,36) nap 1,8,15,22 (, 29,36)
I.V. (infúzió 2 óra) (infúzió 2 óra) (bolus) I.V. (infúzió 22 óra)
1. nap 1. nap 1-2. nap 1-2. nap 1-2
Douillard Irinotecan Leucovorin 5-FU
180 mg/m2 200 mg/m2 400 mg/m2 600 mg/m2 Ismételje meg kéthetente.
5-FU/LV + bevacizumab Folsav 500mg/m2 I.V. nap 1,8,15,22,29,36 5-fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (bolus) napok 1,8,15,22,29,36 Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (infúzió 90 ') nap 1,15,29 Ismételje meg hetente a 6. hétig, majd (a 43. naptól) kéthetente.
RENDSZERES KEZELÉS: ÚJ TERÁPIÁK
Az elmúlt években új "intelligens" molekulákat adtak a vastagbélrákokban alkalmazott terápiás arzenálhoz; némelyikük már hasznosnak bizonyult a metasztatikus RCC kezelésében. • A cetuximab az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) célzó kiméra antitest, amely az irinotekán kemoterápiára refrakter metasztatikus RCC-kben aktív.
♦ A kezelés első vonalában a nem randomizált, II. Fázisú vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak, amikor a cetuximabot FOLFOX vagy FOLFIRI protokollokkal kombinálták EGFR-t expresszáló tumorokban. ♦ Számos nagy tanulmányt terveznek az Egyesült Államokban és Európában a FOLFOX ± cetuximab adjuváns eredményeinek értékelésére (DFS javulása 3 éven át radikálisan műtött II-III stádiumú RCC-ben szenvedő betegeknél) [14,15]. ♦ A cetuximab + irinotecan javítja a túlélést a cetuximab önmagában összehasonlítva az irinotekánra rezisztens metasztatikus CCR esetekben. A Cetuximab + FOLFIRI javítja a TTP és az RR vs. A FOLFIRI a kezelés első vonalában (CRYSTAL vizsgálat).
• A bevacizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely az endotheliális vaszkuláris növekedési faktor receptort (VEGF) célozza meg, ami elengedhetetlen az angiogenezishez. ♦ Véletlenszerű vizsgálatok szerint a bevacizumab kombinációja FOLFIRI-vel és 5-FU/AF-sel kombinálva volt a metasztatikus RCC-kezelés első sorában, és a FOLFOX-szal a második sorban. Két nagy vizsgálat folyt a bevacizumabot tartalmazó II-III. Stádiumú RCC adjuváns kezeléséről (NSABP C-08 és AVANT). ♦ A bevacizumab kemoterápiával kombinálva javítja a túlélést mind az I. vonalon (IFL vagy 5-FU/AF [Horwitz et al., FOLFOX/XELOX [N016966]), mind a metasztatikus CCR-ben (FOLFOX-mal) végzett kezelés II. [3200]).
Az RCC-ben szenvedő betegek körülbelül 60% -ánál előrehaladott betegség (főleg májáttétek) jelentkezik, ami kezeletlenül 5-6 hónapos medián túlélést okoz [21]. Az az öt szer, amelyet gyorsan egymás után adtak a CCR terápiás panoplyhoz (oxaliplatin, irinotecan, kapecitabin, bevacizumab, cetuximab), megduplázta a metasztatikus CCR-ben a medián túlélést (10-20 hónap), összehasonlítva a 5-FU/AF társulás. A kezelés megválasztása a hatékonyságon, a toxikus profilon és a beteg preferenciáján alapul [23]. • Az áttétes RCC-ben az optimális kezelés első vonala jelenleg a fluoropirimidin és oxaliplatin vagy irinotekán kettős kombinációján alapul, amelyet bevacizumabbal kell kombinálni. Köztudott, hogy az irinotekán + 5-FU kezelés első sorban történő sikertelensége után a
A kezelés a kiújulás helyétől függ. A terápiás lehetőségek a következők: [26]: • Helyi kiújulás műtéti reszekciója
• Izolált máj-, tüdő-, petefészek-metasztázisok műtéti reszekciója • Palliatív sugárkezelés • Palliatív kemoterápia (biokémiai modulációjú fluoropirimidinek, folyamatos infúziók, orális fluor-pirimidinek, új citosztatikumok) • Biológiai terápiák (csak néhány klinikai vizsgálatban 1. Bibliográfia). 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
Fejlett vastagbélrák: ESMO ajánlások a diagnózisra, kezelésre és monitorozásra E. J. D. Van Cutsem1 és J. Oliveira2 az ESMO terápiás irányelvekkel foglalkozó munkacsoportjából * 1
Emésztési onkológiai egység, Gasthuisberg Egyetemi Kórház, Leuven, Belgium; Orvosi Onkológiai Szolgálat, Portugál Onkológiai Intézet, Lisszabon, Portugália
Annals of Oncology 20 (4. kiegészítés): iv61 - iv63, 2009 doi: 10.1093/annonc/mdp130