PharmaWiki - Meulengracht-kór
A Meulengracht-kór (szinonimája: Gilbert-szindróma) a hemiréptermék bilirubin kismértékű növekedésében nyilvánul meg a vérben. A bőr és a szem megsárgulásához, valamint nem specifikus tünetekhez vezethet. Becslések szerint 3–10% a népesség nagy része valószínűleg érintett. Ennek oka az UGT1A1 enzim csökkent aktivitása, amely katalizálja a glükuronidációt és kulcsszerepet játszik a bilirubin kiválasztásában. A megváltozott anyagcsere nemkívánatos hatásokhoz vezethet egyes gyógyszerek szedésekor.
Az emberi szervezetnek különféle mechanizmusai vannak az endogén és idegen anyagok metabolizálására. Ezen mechanizmusok egyike a glükuronidáció, amely elsősorban a májban megy végbe. Az UDP-glükuronozil-transzferázok (UGT) szupercsaládjából származó enzimek egy glükuronsavmolekulát visznek át az UDP-glükuronsavból a szubsztrátumba. A paracetamol példájával:
Alkoholok, fenolok, karbonsavak, aminok és tiolok elfogadhatók a reakció szubsztrátjaiként. A szervezet saját szubsztrátjain, például a bilirubinon, az epesavakon, a tiroxinon, a szteroidokon és a vitaminokon kívül számos hatóanyag glükuronizálódik. Ennek az anyagcsere-reakciónak az a célja, hogy inaktiválja a szubsztrátumokat és vízoldhatóvá tegye őket, hogy a májon és a vesén keresztül jobban eltávolíthatók legyenek.
A Meulengracht-kór (szinonimája: Gilbert-szindróma) egy enyhe, konjugálatlan hiperbilirubinémia, amely a lakosság 3-10% -ában fordul elő. A vér megnövekedett bilirubinszintjében nyilvánul meg, és sárgasághoz vezethet a bőr és a szem sárgulásával, ami nagyon aggasztó lehet az érintettek és családtagjaik előtt a diagnózis felállítása előtt.
A súlyos Crigler-Najjar szindrómával szemben a Meulengracht-kórt a legtöbb publikáció jóindulatúnak tünetek és szövődmények nélkül írja le. A szindróma azonban számos nem specifikus panasszal is jár, például fáradtság, ideges állapotok, emésztési rendellenességek, fejfájás és kismedencei fájdalom, amelyek ronthatják az érintettek életminőségét. Ezért egyes esetekben nem lehet olyan ártalmatlan, mint általában feltételezik. Nem tudjuk, hogy ezek a tünetek és a betegség közötti kapcsolat mennyire tudományosan bizonyított.
A Gilbert-szindróma oka az UDP-glükuronozil-transzferáz UGT1A1 csökkent enzimaktivitása. Ez a bilirubin hembontási termékének nem megfelelő glükuronidációjához és az epével történő kiválasztás csökkenéséhez vezet. Ennek eredményeként a vérben megemelkedik a bilirubin szintje, és egyes esetekben sárgaság. Ez növeli a konjugálatlan (úgynevezett közvetett) bilirubinszintet. Az UGT1A1 az egyetlen izoenzim, amely konjugálja a bilirubint.
A bilirubin szintje az éhezés, a fizikai aktivitás, a stressz, a betegség és a menstruáció során növekedhet, ami súlyosbíthatja a sárgaságot. A bilirubin a hem bomlásterméke, amely főleg a vörösvértestek lebontásakor keletkezik. Az izmokban lévő mioglobin és néhány enzim hemet is tartalmaz.
A szindróma mélyebb oka a gén variánsai UGT1A1. A legismertebb a változat UGT1A1 * 28, amelyben további két TA nukleotidot inszertálnak a promóterbe. Ez a transzkripció 70% -os csökkenéséhez vezet. Ezen felül más genetikai vagy szerzett tényezők is szerepet játszhatnak.
A legfontosabb diagnosztikai kritérium a megnövekedett bilirubinszint a szérumban, amelyet gyakran véletlenül fedeznek fel egy vérvizsgálat során. Számos májbetegség sárgaságot okozhat, ezért a diagnózis felállításakor ki kell zárni.
Mivel a gyógyszerészeti hatóanyagok szintén konjugálódnak és inaktiválódnak az UGT1A1-en keresztül, a lebomlás gátlása esetén magasabb plazmakoncentrációkra kell számítani. Ha ez egy fontos anyagcsere út, nemkívánatos hatásokat okozhat. A jelenséget azonban még nem vizsgálták megfelelően.
A termékismertető szerint a paracetamol ellenjavallt Gilbert-szindrómában, mert a máj-toxikus NAPQI metabolit elégtelen glükuronidációja fokozódhat. A klinikai jelentőség azonban ellentmondásos.
Viszont viszonylag vitathatatlan, hogy a citosztatikus szer és az irinotekán prodrug toxicitása fokozott-e a Gilbert-szindrómás betegeknél, mivel az SN-38 fő metabolit atoxikus metabolitokká glükuronidálódik. Az adagot csökkenteni kell, és ellenőrizni kell a vérképet. Az irinotekánt metasztatikus vastagbélrák kezelésére engedélyezték.
Azok a hatóanyagok, amelyeket a glükuronidálás nem inaktivál, hanem inkább aktiválódnak, ritkák. Ilyen esetben elméletileg a hatás gyengülésére lehet számítani, mivel az aktív metabolit nem képződik kellőképpen.
Mivel a mutagén xenobiotikumokat glükuronidálás is méregteleníti, fennáll annak a lehetősége, hogy a szervezet jobban ki lesz téve nekik.
Végül bebizonyosodott, hogy az UGT1A1 aktivitásában gátló hatóanyagok, például a HIV proteáz-gátlók, az atazanavir és az indinavir, fokozhatják vagy akár kiválthatják a hiperbilirubinémiát.
A terápiát általában nem írják elő, mivel az állapot jóindulatúnak tekinthető. Az említett kiváltó tényezők (böjt, sport, stressz) bizonyos mértékben befolyásolhatók.
Enziminduktorok alkalmazhatók gyógyszeres kezelésre. A fenobarbitál rendszeres adagja csökkenti a hiperbilirubinémiát (napi adag 50-150 mg, nem engedélyezett). A rifampicin szintén alkalmas lehet, és két betegen végzett kisméretű vizsgálatban sikeresen alkalmazták. Mindkét hatóanyag esetében azonban nemkívánatos hatásokra kell számítani, és ezeket ritkán írják fel. Mindkettő csak addig hatékony, amíg el nem fogyasztják. Véleményünk szerint ezeknek a szereknek túl sok nemkívánatos hatása van, hogy ezeket figyelembe vegyék a kezelésben.
A flavonoid krizin (5,7-dihidroxi-flavon) in vitro indukálhatja az UGT1A1-et, de relevanciája in vivo ellentmondásos. A krizin állítólag egyebek mellett a golgotavirág gyógynövényekben található meg, és egyes országokban étrend-kiegészítőként értékesítik.
Elvileg lehetővé kell tenni az UGT1A1 szelektív indukálását szintetikus hatóanyaggal vagy természetes anyaggal, és ezáltal kisebb nemkívánatos hatásokkal csökkenteni a hiperbilirubinémiát. Ilyen gyógyszer még nincs a piacon ebben az indikációban.
Gilbert és Lereboullet 1901-ben, Meulengracht pedig 1939-ben írták le a jelenséget. A német irodalomban gyakran Meulengracht-kórnak, míg az angol irodalomban Gilbert-szindrómának nevezik.
Összeférhetetlenség: Nincs/Független. A szerzőnek nincs kapcsolata a gyártókkal, és nem vesz részt az említett termékek értékesítésében.
Online PharmaWiki Answers tanácsadó szolgálatunk örömmel válaszol a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos kérdéseire.
Támogassa a PharmaWiki adományával!