Prader-Willi szindróma (PWS), egy multiszisztémás komplex genetikai rendellenesség
PWS - Prader-Willi szindróma
DZ2 - 2-es típusú cukorbetegség
OSA - obstruktív alvási apnoe
BMI - testtömeg-index
IGF-1 - inzulin-1 növekedési faktor
FSH - tüszőstimuláló hormon
SEZ - túlzott álmosság napközben
Mi a Prader-Willi-szindróma
A Prader-Willi-szindróma (PWS) egy komplex multisystem genetikai rendellenesség, amelyet a 15q11.2-q13 apai öröklődési régióban a génexpresszió hiánya okoz. A PWS-ben három fő genetikai altípus létezik: apai deléció 15q11-q13 (az esetek 65-75% -a), az anyai uniparentalis diszmónia 15 (az esetek 20-30% -a) és a nyomtatási hiba (1-3%). A DNS-metilációs elemzés az egyetlen technika, amely mind a három molekuláris genetikai típusban diagnosztizálja a PWS-t.
A klinikai megnyilvánulások az életkor előrehaladtával változnak
Az egyén életkorával nyilvánvalóvá válnak egyéb jellemzők, például alacsony testalkat, túlzott súlygyarapodás, fejlődési késés, kognitív fogyatékosság és viselkedési problémák. A fenotípus valószínűleg a hipotalamusz diszfunkciójának köszönhető, amely felelős a hiperphágiaért, a magas fájdalomküszöbért, a hiperszomniaért és a többszörös endokrin rendellenességekért, beleértve a növekedési hormon és a pajzsmirigy stimulációjának hiányosságait, a hipogonadizmust és a mellékvese elégtelenségét. Az elhízás és szövődményei a morbiditás és a mortalitás fő okai a PWS-ben.
Prader-Willi-szindróma: bevezetés
A Prader-Willi-szindrómát (PWS) Prader és munkatársai írták le először 1956-ban [1], és ma már olyan genomiális nyomtatási rendellenességként ismerik fel, amelyben a szülő eredettől függő gének differenciális expressziója hozzájárul a nyomtatási folyamathoz. . A genomikus nyomtatás hibái, amelyek mind a férfi, mind a női gametogenezis során előfordulnak, PWS-t okoznak, és magukban foglalják az apai gén expressziójának elvesztését, amely általában aktív és lokalizálódik a 15q11-q13 kromoszóma régióban [2].
Ezzel szemben az anyai úton expresszált UBE3A génexpresszió elvesztése ebben a régióban teljesen más klinikai állapothoz vezet Angelman-szindrómához (AS) [3]. A PWS-ben szenvedő személyek körülbelül kétharmadának örökletes de novo apai deléciója van a 15q11-q13 kromoszóma régióban. A fennmaradó egyéneknél az esetek kb. 25% -ában van anyai dysomy 15, vagy az esetek kevesebb, mint 3% -ában találhatók mikrodeletiók vagy epimutációk miatt a genomiális nyomtatási központban vannak hibák [4]. Nagyon ritka esetekben a 15q11-q13 régió kromoszóma transzlokációjáról vagy átrendeződéséről számoltak be [4].
Az elhízás gyakori oka
Becsült prevalenciája 1/10 000–1/30 000, a PWS a leggyakoribb oka az életveszélyes elhízásnak és az első elismert rendellenesség az emberek genomiális nyomtatásával kapcsolatban [5]. Az egyenletesen érintett újszülöttek jelentős hipotóniával, táplálkozási nehézségekkel és növekedési kudarccal rendelkeznek, amelyet kora gyermekkorban túlzott étvágy követ, fokozatos elhízás, alacsony testalkat és/vagy csökkent növekedési ráta, értelmi fogyatékosság (átlag IQ). 65) és viselkedési rendellenességek (pl. Temperamentum, kitörések) [6].
A hipotalamusz diszfunkciója szerepet játszik ennek a szindrómának számos megnyilvánulásában, beleértve a hyperphagia-t, a hőmérsékleti instabilitást, a magas fájdalomküszöböt, az alvászavaros légzést és a többszörös endokrin rendellenességet [6].
A Prader-Willi-szindróma klinikai megnyilvánulásai és jellemző jellemzői
A születéskor és az újszülött korában folyamatosan megfigyelhető a súlyos hipotónia [6]; ezért a PWS-t figyelembe kell venni minden megmagyarázhatatlan újszülöttkori hypotonia esetén. Az újszülöttkori időszakban észlelt egyéb jellemzők közé tartozik a letargia, az etetési nehézségek, a sűrű nyál és a koponya kerületének/mellkasi kerületének megnövekedett aránya, a kis nemi szervek mind a fiúk, mind a lányok esetében, gyakori kriptorchidizmus a fiúknál. Kezeletlen, elhízott, fejlődési késéssel, alacsony termetű és/vagy alacsony növekedési sebességgel rendelkező idősebb gyermekeknél a diszmorf tulajdonságok, beleértve a keskeny bifrontális átmérőt, a mandula alakú szemhéj repedései, a vékony felső ajak lefelé fordított szájjal, kezek és kicsi lábak, a kezek és a belső lábak ízületeinek egyenes szélei [6].
Diagnosztikai kritériumok
A klinikai diagnosztikai kritériumokat nemzetközi konszenzus határozta meg 1993-ban [7]. Ezt követően végleges molekuláris genetikai vizsgálatok álltak rendelkezésre a PWS laboratóriumi diagnosztizálásához. Ezeket a klinikai kritériumokat később módosították, hogy segítsenek meghatározni azokat a személyeket, akik számára további és életkoruknak megfelelő diagnosztikai teszteket javasolnak (Asztal 1). A DNS metilációs elemzése a leghatékonyabb módszer a diagnózis megerősítésére, ha a PWS-t klinikailag gyanítják, de nem azonosítja a genetikai altípust [6].
Asztal 1. Új kritériumok javasoltak a Prader-Willi-szindróma (PWS) DNS-vizsgálatának támogatására
* adaptálva Gunay-Aygun et al. [20]
Születés 2 évig
1. Súlyos hipotónia és gyenge szopás
1. Hipotónia gyenge szívó történettel
2. A globális fejlődés késleltetése
3. Alacsony termet és/vagy alacsony növekedési sebesség
1. Hipotónia története gyenge szívással
2. A globális fejlődés késleltetése
3. Túlzott etetés központi elhízással, ha nem kontrollált
13 év a felnőttkorig
1. Kognitív károsodás; általában enyhe értelmi fogyatékosság
2. Túlzott táplálás (hiperfágia; ételmániásság) központi elhízással, ha nem kontrollált
3. Hipogonadizmus és/vagy tipikus viselkedési problémák (beleértve a temperamentumot és a rögeszmés-kényszeres rendellenességet)
4. Kis termet; kis kezek és lábak
Klasszikusan a táplálkozás fejlődésének két szakaszát írták le a PWS-ben: 1. fázis, amelyben az egyén rossz táplálkozással és hipotóniával jelentkezik, gyakran fejlődési késéssel; és a 2. fázis, amelyet az "elhízáshoz vezető hiperfágia" jellemez [2,6], de a közelmúltban összesen hét különböző táplálkozási fázist azonosítottak, öt fő fázissal és alfázissal az 1. és 2. fázisban [8]. Az étvágy növekedése a 2b. Fázisban 4,5–8 éves korban figyelhető meg, míg a klasszikus hiperphágia a 3. fázisban válik nyilvánvalóvá (2. táblázat).
2. táblázat. A Prader-Willi-szindrómában megfigyelt táplálkozási fázisok klinikai jellemzői
* adaptálva Miller et al. [23]
Csökkent magzati mozgások és alacsonyabb születési súly
Hipotenzió táplálkozási nehézségekkel (0–9 hónap)
Szüksége van etetési segítségre akár etetőcsöveken keresztül (orr/orális gyomorcső vagy gasztrostómia cső), akár orálisan meghatározott eszközökkel
Csökkent étvágy
Nincs etetés és normális növekedés (9-25 hónap)
Súlygyarapodás étvágynövekedés nélkül (2,1–4,5 év)
Súlygyarapodás elhízásig, ha megkapja az ajánlott napi kalóriatartalmat [RZR]
Az elhízás megelőzése érdekében általában az RZR 60–80% -ára kell korlátozni
A súly és az étvágy megnövekszik (4,5–8 év)
Elhízik, ha megengedik neki, hogy enni, amit akar
Hyperphagic, ritkán érzi jóllakását (8 évtől a felnőttkorig)
Folyamatosan az ételhez kapcsolódó temperamentumú ételekre gondolnak
Az étvágy kielégíthetetlen (felnőttkor)
Javított étvágy- és temperamentumszabályozás
A legtöbb felnőtt nem élte át ezt a fázist, és talán néhány (a legtöbb) soha nem fogja megtenni
Az elmúlt két évtizedben jelentősen megnőtt az étvágy viselkedését, a testösszetételt és az energiafogyasztást vezérlő mechanizmusok megértése. A teljes központi idegrendszer számos régiója kritikus szerepet játszik ezekben a folyamatokban, de különösen a hipotalamusz különféle jeleket fogad és hangszerel, hogy összehangolt változásokat hozzon létre az energiaegyensúlyban.
Ghrelin szint
A gyomorban termelődő 28 aminosavból álló Ghrelin az egyetlen perifériás hormon, amely továbbítja a jóllakottság jelét. A PWS-ben szenvedő elhízott emberek plazma-ghrelin-szintje magasabb, mint bármely más elhízási forma, és az elhízásukat elősegítő tényezők egyikének tekintik [9]. A keringő ghrelin szint megemelkedik a PWS-ben szenvedő kisgyermekeknél jóval a hyperphagia megjelenése előtt, különösen az étvágy és a rossz táplálkozás korai szakaszában [10]. Ezen vizsgálatok alapján valószínűtlennek tűnik, hogy csak a magas ghrelin szint felelős közvetlenül a hiperfág táplálkozási fázisokba való átmenetért a PWS-ben.
2-es típusú cukorbetegség, PWS-ben szenvedő populációban jelentettek
Berini és munkatársai [17] 50 PWS-ben szenvedő gyermek adenotonsilláris méretét értékelték, mielőtt a GH-kezelést 6 héten, 6 hónapon és 12 hónapon át kezdték, majd évente legfeljebb 4 évig. Három gyermeknél súlyos OSA alakult ki, amely miatt meg kellett szakítani a növekedési hormon terápiát. Ez a csoport az OAHI közvetlen összefüggését találta az adenoid méretével, de nem az amygdala méretével vagy az IGF-1 plazmaszintjével [17]. Ezért ajánlott minden PWS-ben szenvedő személyt átvizsgálni az alvászavarok szempontjából. Bár a kérdőívek és a fizikai vizsgálatok szűrése hasznos lehet, egyik sem mutatott jó specifitást vagy érzékenységet [18]. Az alvásfelmérés időzítésében és gyakoriságában eltérőek a vélemények, de a legtöbben egyetértenek abban, hogy célszerű gyermekeket tanulmányozni a GH-terápia megkezdése előtt, majd időszakosan, különösen jelentős súlyváltozások mellett, az adeno-tonsillectomia előtt és után, és a gerinc vagy a craniofacialis beavatkozás előtt.
Kis termetű
A rövid termet a PWS-ben szenvedő egyének fő jellemzője. A PWS-ben szenvedő gyermekek nem tudják megmutatni a pubertáskorban megfigyelt növekedés gyorsulását, és a kezelés nélküli átlagos végső magasság lányoknál 148 cm, fiúknál 155 cm [19]. Növekedési diagramokat dolgoztak ki GH kezelés nélküli gyermekek és PWS-ben szenvedő gyermekek számára. A nem PWS-ben elhízott gyermekek csökkenték a GH-szekréciót, miközben fenntartották az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) normális szintjét és a normál magasságot. A PWS-ben szenvedő gyermekek alacsonyak, alacsony a GH és az IGF-1 szérumszintje, ezért valódi GH-hiánynak tekintik [19].
Más funkciók
A gyermekkorban GH-val kezelt PWS-ben szenvedő gyermekek képesek elérni a normális felnőtt magasságot [20]. A testtömegre, a testösszetételre és a testmozgóképességre gyakorolt jótékony hatások, amelyeket ezekben a tanulmányokban találtak, olyan GH-hatások tanulmányozásához vezettek, amelyek nem függenek össze a magassággal. Egy tanulmányban 60, 3,13 és 7,16 év közötti, prepubeszcens gyermek normális magasságú és hosszú távú pozitív hatással volt a testösszetétel fenntartására 8 éves GH kezelés után, a glükóz, a szérum lipidek homeosztázisára nem gyakorolt káros hatást., vérnyomás és csontérés [21]. Az elhízott PWS felnőttek szív- és érrendszeri jellemzői, beleértve a kisebb bal kamrai méretet és az alacsonyabb szisztolés funkciót, hasonlóak a felnőttek GH-hiányában jelentettekhez [22].
A scoliosis előfordulása Prader-Willi szindrómában
A scoliosis prevalenciája a PWS-ben magas (30–80%) [23]. A scoliosis a GH-val kezelt PWS-ben szenvedő betegek számára komoly aggodalomra ad okot. A scoliosis prevalenciáját, kialakulását és progresszióját a genotípus vagy a növekedési hormon kezelés nem befolyásolja [20]. Ezért a scoliosis már nem ellenjavallat a PHS-ben szenvedő gyermekek GH kezelésére. A PWS-ben szenvedő betegeknél a scoliosis magas előfordulási gyakorisága és a potenciálisan kapcsolódó betegségek miatt azonban rendszeres fizikai vizsgálatok és a gerinc időszakos radiográfiai értékelése ajánlott.
hipogonadizmus
A hipogonadizmus a PWS egyik általános klinikai jellemzője. A nőknél a klitoris hypoplasia és a szeméremajkak, valamint a férfiaknál a hypoplasztikus scotalis sac micropenis a születéskor nyilvánvaló. Az egyoldalú vagy bilaterális kriptorchidizmus a férfiak 80-90% -ában van jelen [24]. Bár a lányok pubertása normálisan kezdődött, evolúciójuk késett a normális populációhoz képest. A nemi mirigyek diszfunkciójának mintázata a PWS-ben szenvedő nőknél (elsődleges, valamint az elsődleges ivarmirigy-hiány és a hipotalamusz-diszfunkció kombinációja) hasonlónak tűnik a fiúknál, férfi serdülőknél és PWS-ben szenvedő felnőtteknél tapasztaltakhoz [25].
Prader orchideamérő
A PWS-ben a korai adrenarche magas gyakorisága miatt, amely általában a szemérem- vagy hónaljszőrzethez kapcsolódik, gondos értékelésre van szükség, lehetőleg Prader orhidométer alkalmazásával, a pubertás első jeleként a herék további megnagyobbodásának bemutatására. fiúknál (4 ml-nél nagyobb heretérfogat a pubertás kezdetét jelzi) és a Tanner II. stádiumú emlőfejlődés, mint a pubertás első jele PWS-ben szenvedő nőknél. A PWS számos más megnyilvánulásához hasonlóan a hipogonadizmust klasszikusan hipotalamusz eredetűnek gondolták. Nemrégiben azonban bizonyítékokat tártak fel a nemi mirigyek elsődleges kudarcának alátámasztására, amely jelentősen hozzájárul a férfi hipogonadizmushoz [27]. Más vizsgálatok szintén kombinált képet mutattak a hipogonadotrop hipogonadizmusról, viszonylag alacsony LH-értékekkel, valamint az elsődleges hipogonadizmusról, alacsony inhibitor B-szinttel és viszonylag magas FSH-szinttel [27].
A PWS más endokrinopátiáihoz hasonlóan úgy gondolják, hogy a hypothyreosis etiológiája központi eredetű. Hypothyreosisról a PWS-ben szenvedő gyermekek körülbelül 20-30% -ánál számoltak be [28]. A PWS-ben szenvedő gyermekeknél a levotiroxin-kezelést nem szabad rutinszerűen előírni, hacsak a pajzsmirigy működésének vizsgálata nem igazolja. Javasoljuk, hogy a kezdeti pajzsmirigyfunkciós tesztet (FT4 és TSH) az élet első 3 hónapjában végezzék el, kivéve, ha normál szűrést végeztek az újszülöttek után, és ezt követően évente, különösen, ha a beteget GH-val kezelik.
Az általános hipotalamusz-diszfunkció alapján a PWS-ben szenvedő gyermekek és felnőttek a központi mellékvese-elégtelenség kockázatának vannak kitéve. A Prader-Willi-szindrómában szenvedők korai diagnózisáról és kezeléséről szóló naprakész információk minden orvos számára fontosak, és hasznosak lesznek a ritka elhízási rendellenességgel összefüggő szövődmények előrejelzésében, kezelésében vagy csökkentésében.