Prenatális epigenetikus lenyomat A tudás állapota
Schrey, Susanne; Stepan, Holger
A terhesség, a szülés és a közvetlen újszülöttkori időszak kritikus időablak az emberi élet életében az egész életen át tartó egészségi állapot vagy a betegség szempontjából.
Az elmúlt évtizedekben gyorsan fejlődött egy olyan kutatási terület, amely megvizsgálja az intrauterin környezet hatását a magzat későbbi egészségére. Felismerték, hogy az anyagcsere (de egyéb) prenatális hatások is egyre hosszabb távon meghatározzák a betegségekre való hajlamot, mint feltételezik. Egyrészt a metabolikus és a szív- és érrendszeri betegségek („civilizációs betegségek”) tudományos érdeklődésre tartanak számot, de a prenatális „stressz” hatása a későbbi viselkedésre és a neurológiai fejlődésre is.
Azok a mechanizmusok, amelyek oda vezetnek, hogy a prenatális helyzet életre szóló nyomokat hagy maga után, és ezeket még „öröklik” a következő generációk számára, ma már jobban megérthető. Ma epigenetikai változásokról, magzati programozásról, imprintingről vagy funkcionális teratológiáról beszélünk. Ennek a jelenségnek a jelentősége azért nőtt fel, mert az orvosi problémák (például a gyermekek elhízása) megelőző programjait prenatálisan kell elindítani, hogy sikeresek legyenek.
Az intrauterin táplálkozás mennyisége és minősége, valamint egyéb tényezők is szabályozzák a gének aktivitásának szintjét. Epigenetikai szinten a tanfolyamot későbbi egészségi állapotra vagy betegségre szabják meg. Azok a mechanizmusok, amelyekkel a génaktivitás befolyásolható a genom megváltoztatása nélkül, magukban foglalják a DNS citozin bázisainak metilezését, a hiszton szerkezetének változásait és a mikroRNS-eknek a génexpresszióra gyakorolt hatását (lásd a grafikát) .
Az Agouti egerek lenyűgöző állatmodellek egy epigenetikus folyamathoz. Az agouti gén aktiválása egy tipikus fenotípus kifejlődéséhez vezet, amelynek sárga kabátja van, aminek szintén megnő az elhízás, a cukorbetegség és bizonyos daganatos megbetegedések kockázata. Egy ilyen egér almában vannak olyan utódok, akiknek a szőrszíne a sárgától (agouti) a közepes szinteken át a vad típusú barna szőrszínig változik (lásd az ábrát). A szőrzet sárga színének kialakulása szorosan korrelál az egér testtömegével (2). Az agouti gént egy speciális, metilénben gazdag étrenddel lehet inaktiválni.
Ha egy vemhes agouti egér megkapja ezt az étrendet, akkor az egér alomjában nagyobb a barna színű vad típus aránya. Az, hogy a metilénben gazdag étrendnek is van-e transzgenerációs hatása, régóta vitatott. Waterland és munkatársai tanulmánya, amely azt mutatta, hogy az utódok 3. generációjában az agouti fenotípus visszafejlődött, így elkerülhető volt az elhízás és a krónikus betegségek (4).
Az alacsony születési súly és a későbbi emberben előforduló betegségek közötti összefüggést az 1980-as években alaposan megvizsgálta Barker csoportja. Azok a férfiak, akik 1911 és 1930 között születtek alacsony születési súlygal, felnőttkorban fokozott kardiovaszkuláris kockázatot mutattak (3). E tanulmány eredményei nagy érdeklődést váltottak ki világszerte: A „Barker-hipotézis” vagy a „Kisbaba-szindróma” szerint az intrauterin hiány (ebben az esetben az anya alultápláltsága miatt) a magzati anyagcsere-folyamatok adaptációjához vezet, ami a magzatnak különösen jó energiakimerülést eredményez. megengedett.
A "Barker-hipotézis" átfogó és jogos kritikája
Míg ezek az alkalmazkodási folyamatok a méhen belüli túlélési előnyt jelentenek, normális táplálékellátással növelik a szülés utáni elhízás, anyagcsere- és szív- és érrendszeri betegségek egész életen át tartó kockázatát. A mögöttes mechanizmusok a következők:
- Szövetváltozások az inzulinérzékeny szervekben,
- Változások a hipotalamuszban és
- a neuro-endokrin kontroll áramkörök beállítása.
Jóllehet az epidemiológiai tanulmányok részben megerősítették ezt az összefüggést (5), a "Barker-hipotézist" széleskörű és indokolt kritika éri, mivel évtizedek alatt számos befolyásoló és bontó tényező befolyásolja ezeket az epidemiológiai kapcsolatokat. Ráadásul állatkísérletekben a terhesség alatti csökkent táplálékbevitel nem vezetett automatikusan az újszülött súlyának növekedéséhez (6). Az elhízáshoz való viszony szintén nem egyértelmű, mert az olyan életmódbeli betegségek, mint a krónikus ischaemiás szívbetegség, a 2-es típusú cukorbetegség és a metabolikus szindróma egyértelműen összefüggenek az elhízással, de egyelőre egyetlen tanulmány sem tudta kimutatni, hogy az alacsony születési súly a későbbi elhízással járna (7).
Az egyik megállapítás, amely megoldhatja ezt a látszólagos ellentmondást, az a megfigyelés, hogy nem a méhen belüli alultápláltság, hanem az azonnali posztnatális túlfogyasztás váltja ki a későbbi, fix elhízást (8). Nyilvánvaló, hogy közvetlenül a születés után az étrend egy különösen sérülékeny és kritikus szakaszba esik a jóllakottság viselkedésének, az anyagcsere neurohumorális szabályozásának stb. Ezek a megállapítások végül arra a következtetésre vezettek, hogy a szoptatás messze a legjobb táplálkozási forma az újszülöttek számára, és védő hatással van az elhízásra.
A magzat/újszülött hatása vagy változása nem korlátozódik pusztán szomatikus vagy metabolikus jelenségekre. Kimutatható, hogy összefüggés van a terhes nő mentális állapota és a gyermek szívében mérhető elektrofiziológiai változások között a megváltozott szívvezetés értelmében (9). Bár nem világos, hogy ezek a változások betegséggel kapcsolatosak-e és mennyi ideig tartanak fenn, van némi jel arra, hogy mennyire fontos a mentális jólét a terhesség alatt.
Emellett összefüggés látszik az anyai terhesség alatti stressz és a gyermek agyának fejlődése között, amelyet a kortizol szint szabályoz (10). Ezen a ponton a kritikusok kijelentik, hogy a „stresszes” terhes nők nagy valószínűséggel később kerülnek nagyobb stresszbe, mint az anyák, ami miatt nem világos, hogy a prenatális diagnózis vagy az újszülöttkori időszakban van-e. Patkányokon végzett állatkísérletekből, amelyeket közvetlenül egy furcsa anya születése után kaptak "gondozásból", egyértelmű jelek utalnak arra, hogy a lenyomat a születés előtt történik (11).
A prenatális anyai stressz hatásait a "Jégvihar projekt" is alaposan megvizsgálja. Ez a kanadai munkacsoport összefüggést tudott felmutatni az 1998-ban egy jégviharban bekövetkezett, akár 40 napos áramkimaradás során bekövetkezett anyai stressz és a gyermekkori elhízás vagy a BMI között 13,5 éves korban. Érdekes módon megváltozott az 1. és 2. típusú diabetes mellitus kialakulásában szerepet játszó gének metilációja is. Úgy tűnik, hogy a metilezésnek itt védő hatása van, és így esetleg ellensúlyozza a stressz hatásait (12). Ugyanazon munkacsoport további tanulmányai összefüggést mutatnak az anyai stressz és a gyermek temperamentuma, figyelemzavarai, motoros és nyelvi fejlődése, valamint az IQ között (13, 14).
Ezenkívül megfigyelték, hogy a születés típusa (normál vagy császármetszéssel) befolyásolja a gyermek és a későbbi felnőttek egészségét is. A világszerte növekvő császármetszések idején, amelynek eredményeként Németországban minden harmadik gyermek a császármetszésen keresztül látott napvilágot, arra kell bátorítani az embert, hogy vegye fontolóra a nem természetes szülés hosszú távú hatását (függetlenül a császármetszés indikációjától). Ma már jól bebizonyosodott, hogy a császármetszéssel született gyermekeknek később gyakrabban alakul ki asztma és allergiás betegségek (15). Nyilvánvaló, hogy az anyai hüvelyi csírákkal való érintkezés a normális születési csatornán való áthaladás során fiziológiás szempontból befolyásolja a gyermek immunrendszerének "formálódását" és a saját bélflóra kialakulását (16).
- Mindezek a megállapítások rámutattak a fiziológiai (egészséges) helyzet fontosságára a terhesség, a szülés és az azonnali posztnatális időszak alatt.
- Az epigenetika meghatározza az irányt, és befolyásolja a későbbi egészségi állapotot vagy betegségeket.
- Itt rejlik a későbbi civilizációs betegségek alapja, és mindenekelőtt a hatékony megelőzés és az egészségfejlesztés lehetősége.
Dr. med. Susanne Schrey
Prof. Dr. med. Holger Stepan
Szülészeti Osztály,
Lipcsei Egyetemi Kórház
Összeférhetetlenség: A szerző Schrey kijelenti, hogy nincsenek összeférhetetlenségek.