Prof. Dr. M. Kemen. A munkavégzés helye: Evangélikus Kórház Herne. Sebészeti Klinika
Ruhr Egyetem Bochum Prof. Dr. M. Kemen A munkavégzés helye: Evangélikus Kórház Herne Sebészeti Klinika Az immunstátus befolyásolása argininnel, RNS nukleotidokkal és omega-3 zsírsavakkal kiegészített étrend pre- és posztoperatív enterális ellátása révén súlyos epigasztrikus műtétben szenvedő betegeknél Doktori fokozat megszerzéséhez szükséges alapdolgozat A Ruhr Bochumi Egyetem Fõorvosi Karának orvostudománya, Heinz von Gersum, Bochum, 2006
Dean: Prof. Dr. med. G. Muhr Előadó: Prof. Dr. med. Kemen M. társelnök: PD Dr. med. Mark Wick szóbeli vizsga napja: 2007.08.05
Tartalomjegyzék i Rövidítések listája. iv 1 Bevezetés. 1 1.1 Diéta és immunitás. 2 1.1.1 A műtéti beteg étrendje. 3 1.1.1.1 Az enterális étrend formái. 4 1.1.2 Immuntáplálás. 5 1.1.2.1. Arginin. 5 1.1.2.2. Omega-3 zsírsavak. 6 1.1.2.3. Pirimidin és purin nukleotidok. 10 1.2 Az immunrendszer. 11 1.2.1 Természetes ellenállás. 11 1.2.2 A humorális védelem. 11 1.2.2.1. Immunglobulinok. 11 1.2.2.2 A komplement rendszer. 12 1.2.3 Sejtvédelem. 13 1.2.3.1. Fagocitózis. 13 1.2.3.2 T-limfociták. 14 1.2.3.3 B-sejtek/plazmasejtek. 15 1.2.3.4 Mononukleáris fagociták. 15 1.2.3.5 NK sejtek. 16 1.3 A mediátorok rendszere. 16 1.3.1. Eikozanoid lipid mediátorok. 16 1.3.1.1. Az arachidonsav metabolizmusa. 17 1.3.1.2. Az n-3 zsírsavak metabolizmusa. 19 1.3.2 Citokinek. 22 1.3.2.1 Interleukin 1. 22 1.3.2.2 Tumor nekrózis faktor alfa. 23 1.3.2.3 Gamma interferon. 23 2 Kérdés. 25 3 Klinikai vizsgálat. 26-án
Tartalomjegyzék ii 3.1 Betegek és módszerek. 26 3.1.1 Tanulmányterv. 26 3.1.2 Műveletek. 27 3.1.3 Érzéstelenítő eljárás. 28 3.1.4 Intenzív terápia. 28 3.1.5 Táplálkozásterápia. 28 3.1.5.1 Tanulmányi étrendek. 30 3.1.6 Klinikailag orientált mérési paraméterek. 33 3.1.7 A limfocita szubpopulációk meghatározása. 34 3.1.8 A citokinek vizsgálata. 35 3.1.9 Statisztikai módszerek. 36 4 eredmény. 38 4.1 A placebo és a verum csoportok összehasonlítása. 38 4.1.1 A beteg jellemzői. 38 4.1.2 Az enterális táplálkozás kompatibilitása. 38 4.1.3 Diagnózisok és műveletek. 38 4.1.4 Postoperatív klinikai lefolyás. 40 4.1.5 Klinikai szövődmények. 40 4.1.6 Limfocita szubpopulációk. 42 4.1.7 Citokinek. 45 4.1.8 Immunglobulinok. 48 4.1.9 Végső klinikai paraméterek. 49 5 Megbeszélés. 50 5.1 Az immunmoduláció táplálkozás útján. 50 5.2 Klinikai jelentőség. 52 5.3 A perioperatív immuntáplálás fogalma. 54 6 Összegzés. 56 7 Irodalomjegyzék. 58 8 Köszönetnyilvánítás. 83.
Tartalomjegyzék iii 9 Önéletrajz. 84.
Rövidítések listája iv Rövidítések listája CD CDD CRP DHA DNS ELISA EPA FITC FNKJ FS GMCSF HETE HPETE HLA ICU IFN Ig IL KDa MHC MOV NDD NK PE PEG PG PHA PMN POD RNS Differenciálódási klaszter Kémiailag meghatározott étrend C-reaktív fehérje Dokozahriboxin-kapcsolt enzim immunszármazék eikozapentaénsav fluoreszcein-izotiocianát Feinnadelkatheterjejunostomie zsírsav granulocita makrofág kolónia stimuláló faktor továbbiakban hidroxi Hydroxyperoxytetraensäure humán leukocita antigén intenzív osztályon interferon immunglobulin interleukin kilodalton fő hisztokompatibilitási komplex több szervi elégtelenség tápanyag meghatározott étrend Természetes ölősejt fikoeritrin perkután endoszkópos gastrostomán prosztaglandin fitohemagglutinin polimorfonukleáris neutrofilek peroxidáz ribonukleinsav
A rövidítések listája v SIRS TEN TNF TPN TX Szisztémás gyulladásos válasz szindróma Teljes enterális táplálkozás Tumor nekrózis faktor Összes parenterális táplálás Thromboxane
Bevezetés 6 immunogén lymphoblastoma, de kevésbé immunogén lymphoblastoma esetén még gyorsabb növekedéshez vezetett [11,165]. Saito és mtsai. állatkísérletekben az égési sérülések utáni halálozást argininnel dúsított táplálékkal csökkenteni tudták [170]. Összességében az arginin mint immunmoduláló anyag szerepe széles körben elismert [60,130]. 1.1.2.2. Omega-3 zsírsavak Az omega-3 zsírsav, mint az omega-6 zsírsav, a többszörösen telítetlen zsírsavak egyike. Mivel ember és más emlősök nem képesek szintetizálni őket, elengedhetetlenek és létfontosságú a megfelelő exogén étrendi bevitel.
Bevezetés 7 1.1 táblázat: Az esszenciális zsírsavak C-atomjainak képlete és előfordulása: Zsírsav kettős kötés előfordulása Nature Body Omega-3 zsírsav Növényi olajok Linolénsav 18: 3 (ólomolaj, szójaolaj) A sejtmembrán foszfolipidjei és az eikozapentaénsav (pl. Waltran) Halolaj 20: 5 lipoprotein, az eikozanoidok prekurzorai dokozahexaénsav 22: 6 halolaj az idegszövetben linolsav 18: 2 növényi olaj omega-6 zsírsav arachidonsav 20: 4 állati zsír a sejtmembrán foszfolipidjei, az eikozanoidok prekurzorai Az egyik tulajdonságuk, hogy a membrán kétrétegének nélkülözhetetlen alkotóeleme és a sejtmembrán szerkezeti alkotóelemeként a sejt számos funkcióját ellátja [134,190,194]. Ezek a funkciók magukban foglalják az antigének és receptorok expressziójának befolyásolását, a katalitikus funkciókat [20,63,133,167, 185], a sejtadhéziót [31,199] és a transzmembrán szignálmetabolizmust [202] az immunkompetens sejtek [6,17,128,195] működésére gyakorolt hatással. Célsejtek [103,113,137,138,126,203]. Az egyedüli anyagok az osztályukban metabolizálódnak lipid mediátorokká. Hasonlóképpen, a linolénsav, amely benne van
Az 5-HPETE-ből származó dehidratációs lépés 18. kezdete átalakul LTB 4-vé [67,88]. Ez elsősorban a granulocitákban történik a specifikus enzimösszetétel miatt. Az alveoláris hámsejtek stimulálása után ezek felszabadítják az arachidonsavat, amelyet alveoláris makrofágok alakítanak LTB 4-vé [41,83]. Az LTB 4 fő hatásai közé tartozik a kemotaxis, valamint a granulocita adherencia és a diapedézis elősegítése [171]. A hízósejtek elsősorban ciszteinil-eukotriéneket termelnek [205]. Biológiai aktivitásuk túlnyomórészt spasmogenikus, és korábban az anafilaxia lassan reagáló anyagának együttes kifejezéséhez vezettek [45,57,70,97,168]. Egyetértés van abban, hogy a leukotriének központi szerepet játszanak a vazoregulatív és gyulladásos folyamatok során. Exogén omega-6 zsírsavak Endogén foszfolipidek Arachidonsav 5-HPETE 5-HETE LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 1.1. Ábra: Arachidonsav metabolizmus a lipoxigenáz útvonalon keresztül
Bevezetés 19 1.3.1.2. Az n-3 zsírsavak metabolizmusa Az arachidonsav omega-3 analógja az eikozapentaénsav. Ez versenyszerűen metabolizálódik a ciklooxigenáz és a lipoxigenáz útvonalakon keresztül. Az arachidonsavhoz képest még a lipoxigenáz előnyös szubsztrátja is [118, 157]. a) Az eikozapentaénsav ciklooxigenáztermékei Az eikozapentaénsav ciklooxigenáz termékeinek aktivitási profilja más, mint az arachidonsav ciklooxigenáz termékeinek [64,149,202]. A tromboxán A 3 pl. szignifikánsan kevésbé proaggregatív és vazokonstriktív, mint a tromboxán A 2. b) Az eikozapentaénsav lipoxigenáztermékei További kettős kötés ellenére az eikozapentaénsav az arachidonsavval összehasonlítva a lipoxigenáz útján metabolizálódhat az 5-ös sorozat leukotriénjeivé. Ezek némelyike antagonista hatást gyakorol a 4-es sorozat leukotriénjeire [66]. A gyulladásos, trombózist kiváltó és érösszehúzó hatások biológiai aktivitása 90% -kal kisebb, mint az arachidonsav termékének [55,119]. Az LTB 5 azonban verseng az LTB 4-gyel a polimorfonukleáris granulociták receptoraihoz való kötődésért [110].
Bevezetés 20 Exogén omega-3 zsírsavak Endogén foszfolipidek Eikozapentaénsav 5-HPETE 5-HEPE LTA 5 spontán LTB 5 6-transz-LTB 5 LTC 5 OH-LTB 5 6-transz-epi-LTB 5 LTD 5 COOH-LTB 5 5,6- DiHEPE LTE 5 1.2. Ábra: Eikozapentaénsav metabolizmus a lipoxigenáz útvonalon keresztül
Bevezetés 21 1.3. Táblázat: A legfontosabb lipid-mediátorok hatásainak áttekintése Az arachidonsav ciklooxigenáz-termékei Az arachidonsav lipoxigenáz-termékei Az eikozapentaénsav lipoxigenáz-termékei Lipid-mediátorok Tromboxán A 2 Prostaglandin D 2 Prostaglandin E 2 Prostaglandin I 2-5-hatást előidéző Béta-Eleotin-5-hatást előidéző HBE-3 Vasodilatációs hyperalgesia láz PMN aktiváció vazodilatáció hyperalgesia PMN vérlemezke gátlás PMN aktiváció kemotaxis PMN aktiváció kemotaxis leukocita adherencia vazokonstrikció simaizomsejtek összehúzódása hörgőgörcs PMN aktiváció kemotaxis vazokonstrikció
Bevezetés 24 faj-homológ gazda szinte minden vírustípus szintézisét blokkolja [85]. Az gamma-interferon egy körülbelül 20-25 kda molekulatömegű, 46 aminosavból álló glikoprotein, amelyet szinte kizárólag aktivált T-limfociták termelnek [70,148]. Aktiváló hatása van az immunrendszer antigén-nem specifikus effektor sejtjeire, és kiváltja az 1. és 2. osztályba tartozó MHC komplexek fokozott expresszióját [100,148,174]. Bár az interferont ma terápiásán alkalmazzák, szelektív hatása miatt a nagy dózisú hosszú távú terápia jelentős mellékhatásokat eredményezhet, például lázat és a vérképződés károsodását, valamint vese- és májkárosodást [85, 159, 160].
25. kutatási kérdés 2 Kutatási kérdés A beteg traumák által kiváltott immun depressziójának szemléltetésére rendelkezésre állnak citokinek és egyéb immunrendszer-transzmitterek, valamint az immunrendszer sejtjeinek típusának és mennyiségének mérése. Ez lehetővé teszi a kezelési módszerek áttekintését a klinikai vizsgálatokban, és szükség esetén a mindennapi klinikai gyakorlatban történő megalapozásukat. Az immun táplálkozás fontos része, különösen a nagy hasi műtétek területén, amelyek hozzájárulnak az általános orvosi kezelés javításához. A tanulmány célja annak bemutatása volt, hogy ezeket a paramétereket hogyan befolyásolhatja az immun táplálék perioperatív beadása a standard enterális étrendhez képest. A kérdések részletesen: 1. Milyen hatással van a vizsgálati étrend a celluláris immunvédelemre operatív trauma után? 2. Hogyan viselkednek az immunglobulinok, az IFN-gamma, a TNF és az IL-1 paraméterek egy nagy epigasztrikus műtét után az immun táplálkozás hatására? 3. A perioperatív immun táplálkozás képes-e javítani a posztoperatív folyamatot?