Proteomkutatás - Új remény a Scleroderma számára

Jelentés a 3. Nemzetközi Scleroderma Fórumról (6. rész)

28.2-től került sor a 3. Nemzetközi Fórum a szisztémás szklerodermára, amely valószínűleg a szkleroderma legfontosabb nemzetközi kongresszusa. 2009 1.3-ig. Görögország (2007) és Franciaország (2008) után ezúttal Svájc volt a házigazda. Világszerte 48 országból több mint 600 szkleroderma-szakember találkozott, hogy megvitassák a szkleroderma diagnosztizálásának és kezelésének új koncepcióit.

A kiterjedt világméretű kutatások és számos egyedi eredmény ellenére a szkleroderma alapvető rendellenességét még mindig nem sikerült megfejteni. Például még mindig nem világos, hogy a szkleroderma elsődleges hibája a kis erek területén (vasculopathia) vagy az immunrendszer rendellenességében (autoimmun betegség) van-e. Az biztos, hogy a további folyamat során a kollagén kötőszövet patogén növekedése és lerakódása következik be. A bőrön kívül számos más szerv is megbetegedhet, a tüdő, a szív, a vese vagy a belek meghibásodásának kockázatával.

A szisztémás szklerodermában a reumatológiai betegségek közül a legmagasabb a halálozás. Például a szkleroderma diffúz formájának túlélési aránya rosszabb, mint az előrehaladott emlőráké. Végül is a scleroderma vese szövődményének, az akut vese krízisnek az előrejelzése az elmúlt években döntően javult az ACE-gátlók korai alkalmazásával. A veseelégtelenség aránya, amely korábban a scleroderma halálának fő oka volt, az ACE-gátlók bevezetése után 60% -ról 6% -ra csökkent.

A prognózist javító, szkleroderma célzott terápiájának másik példája az endothelin receptor antagonisták bevezetése. Az endogén peptid hormon, az endothelin egy nagyon erőteljes érösszehúzó, amely az erek endotélsejtjeire hat, és a lumen szűkülésével gátolja a véráramlást. Ha a pulmonalis erek érintettek, fennáll annak a kockázata, hogy jobb szívelégtelenség esetén tüdő hipertónia alakul ki. Ma a pulmonalis hipertónia és a pulmonalis fibrózis a leggyakoribb oka a scleroderma halálának.

Csak az utóbbi időben sikerült megakadályozni az endothelin érszűkítő hatását új anyagokkal, például bozentánnal a célsejtek receptorain, és ezáltal hatékonyan kezelni a veszélyes pulmonalis artériás hipertóniát. Ezek a terápiás sikerek a szklerodermában jelentősek, és ösztönzik azt a reményt, hogy a jövőben a szklerodermát gyógyszerekkel jobban tudjuk ellenőrizni. Több éves alap- és farmakoterápiás kutatás eredménye.

Annak érdekében, hogy a jövőben a korábbinál sokkal gyorsabban haladhassunk, a közelmúltban új kutatási terület, a proteomkutatás történt. Ezt "en bloc" elemzésnek kell tekinteni, amely tömegspektrometria és bioinformatika kombinációjával lehetséges, és amely kapcsolódik az új szuperszámítógépek, a szövetek és szervek összes fehérjemolekulájának számítási teljesítményéhez, amelyek egy adott betegségben megváltoztak. Fehérjemolekulák A jövőben minden egyes olvasható fehérjét nem kell fáradságosan azonosítani és biokémiai úton megtisztítani.

Mivel az emberben minden gén egy-több száz izoformát képes "kódolni", amelyek közül csak néhány, egyén vagy egy sem fontos a vizsgálandó betegség szempontjából, mérföldkő az összes olyan fehérje átfogó vizsgálata, amely minőségileg és mennyiségileg megváltozott az egészséges egyénekhez képest. Várható, hogy a proteomkutatás nemcsak a krónikus gyulladásos betegségekben, például a szklerodermában szenvedő betegek, hanem a rosszindulatú daganatos betegek számára is előnyös lesz.

A szkleroderma bőrében számos új, valószínűleg a betegség szempontjából releváns fehérje azonosítható biomarkerként, például SIF-1, SIF-3 és CSF prekurzorok, amelyek nem expresszálódtak a nephrogén fibrózis bőrében vagy az egészséges kontrollok bőrében. Ezenkívül a fehérje leképezés alapján a Scl 70-pozitív szklerodermában szenvedő betegek új alcsoportja azonosítható, amelynek proteomja nagyon hasonlít a korlátozottan körülírt szklerodermához. A szkleroderma proteomkutatásának további új eredményei valószínűleg hamarosan következnek.

5. rész A szisztémás szkleroderma emésztési szövődményei gyakoriak és gyakran nehezen kezelhetők

A szisztémás szklerodermában szenvedő 3 betegből 2 szenved a nyelőcső, minden negyedik a gyomor és minden ötödik a bél érintettségében. Az emésztőrendszer zavarai a scleroderma leggyakoribb szövődményei közé tartoznak, és hatalmas megterhelést jelentenek az érintettek számára. A nyelőcsőbe történő savas visszafolyás, az étkezés utáni teltségérzet, gáz, székrekedés vagy hasmenés gyakran változó tünetek. A széklet inkontinencia gyakran tabu, és nagy hatással van az érintettek életminőségére.

A szövődmények fenyegetnek fekélyek és szűkületek, vérzés, subileus és ileus miatt. Szélsőséges esetekben az ételbevitel teljesen kudarcot vallhat (felszívódási zavar), ami állandó mesterséges táplálást igényel. A scleroderma reflux nyelőcsőgyulladása gyakran tünetmentes, ami megnöveli annak kockázatát, hogy figyelmen kívül hagyják a magas fokú nyálkahártya metapláziát, az úgynevezett Barrett-nyelőcsövet, és ezáltal a közelgő rosszindulatú degenerációt. A reflux oesophagitis másik szövődménye az interstitialis tüdőfibrózis növekedése, amely a scleroderma halálának egyik vezető oka.

A szkleroderma emésztési problémái a szájnyílás, a nyelv mozgásának és a nyálképződés korlátozásainak következtében már a szájterület változásaival kezdődnek. A nehéz szájhigiéné növeli a fogszuvasodás, a fogágybetegségek és a korai fogvesztés kockázatát. Az élelmiszerek nehéz szállítása az emésztőrendszerben folytatódik, és a meghosszabbított bélátjárási idő miatt a baktériumok fokozott gázképződéshez vezethet.

A pneumatosis cystoides zarnu-nél (PCI) légbuborékok halmozódnak fel a bélfalban, amelyek megrepedve pneumoperitoneumhoz vezethetnek. A belek perforációját a muscularis mucosae és a serosa fibrózisa fenyegeti. A máj- és epebetegség elégtelensége az elsődleges biliaris cirrhosis vagy a hasnyálmirigy enzimatikus teljesítményének korlátozása.

Az emésztőrendszer szkleroderma sokféle szövődménye ellenére e rendellenességek patogenezisét alig kutatták, és nagyrészt spekulatív. A keringési rendellenességeket és az érintett autonóm idegrendszer rendellenességeit tárgyalják. Rendszeres, például éves vizsgálatokra van szükség annak érdekében, hogy korai stádiumban felderítsék a scleroderma emésztőrendszerében jelentkező közelgő szövődményeket. A kérdéstől függően rendelkezésre állnak radiológiai, endoszkópos és szcintigráfiai vizsgálati módszerek, valamint manometria, pH-metria és transzkután elektrogasztrográfia.

A reflux nyelőcsőgyulladás protonpumpa-gátlókkal történő kezelésén kívül a szkleroderma gyomor-bélrendszeri rendellenességeinek kezelése nem kielégítő: prokinetika és antibiotikumok, valamint diéta javasolt. A transzkután elektromos stimuláció és a medencefenék gyakorlása segíthet a széklet inkontinenciában. A közelgő elzáródás gyakran sebészeti beavatkozást igényel.

Fontos a rendszeres szűrés, beleértve a gasztroenterológusokat és a fogorvosokat is.

4. rész A szív részvétele a szisztémás szklerodermában - gyakori, veszélyes és gyakran későn ismerik fel

A szisztémás szkleroderma különféle módon károsíthatja a szívet: a szívizom fibrózisán keresztül, helyi iszkémián és mikroinfarktusokon keresztül, kardiomiopátiaként, szívritmuszavarok vagy pericarditis részeként. Ennek lehetséges következményei a szisztolés és a diasztolés diszfunkció és a pangásos szívelégtelenség.

A boncolási vizsgálatok során a scleroderma betegek több mint 80% -ánál megváltozott a szív. Egy több mint 1000 scleroderma beteget vizsgáló, nagy olasz kohorszos vizsgálatban az összes halálozás 36% -a közvetlenül a szívbetegségnek tulajdonítható.

Most azt feltételezik, hogy a szisztémás szklerodermában szenvedő betegek 20-25% -ánál jelentkezik tüneti szívbetegség, tekintet nélkül a vesekrízis vagy a pulmonalis artériás hipertónia következményeire. Ez a betegség korai szakaszában jelentkezhet, és jelentősen rontja a betegség prognózisát.

Ezért szükséges a szív sclerodermában való részvételének korai felismerése. Ebből a célból a rendszeres rutinvizsgálatok, például a vérnyomás és az EKG mellett, az adott kérdéstől függően a következő vizsgálati módszereket javasolják

A szív mágneses rezonancia képalkotása (MRI)
· A koszorúér áram tartalékának mérése Doppler echokardiográfiával
· Kardiopulmonáris stressz teszt
· Bal és jobb szív katéterezés
· Az NT-pro BNP biomarker meghatározása a szérumban

3. rész Az izom érintettsége a szklerodermában - gondoljon a szívizomra is!

A bőr bevonása mellett az izmok és az ízületek szisztémás szklerodermában (SSc) való részvétele fontos szerepet játszik a mobilitás korlátozásában a munkában és a mindennapi életben, és ezáltal az érintettek életminőségében.

Az izom-érintettség a scleroderma betegek mintegy 80% -ában tapasztalható, akár myopathiában, gyulladásos bizonyítékok nélkül, vagy ritkábban valódi myositisként. A diffúz SSc-ben szenvedő betegeket gyakrabban érintik, mint a korlátozott SSc-t. Az első jelek a gyenge izmok a felkar-váll és/vagy a comb-csípő területén. Fontos, hogy az érintettek körülbelül 10% -ánál egyszerre alakuljon ki a szívizom érintettsége, ami a betegség rosszabb prognózisával jár.

A szérum kreatin-kináz (CK) növekedése mellett az izomgyulladás kimutatható az izombiopsziában. A diagnózis másik összetevője az anti-PM/Scl ellenanyag növekedése a szérumban. Gondolni kell egy szkleroderma-polimiozitisz-átfedés szindrómára és a ritkább antiszintetáz-szindrómára is az aminoacil-tRNS-szintetáz antitestek kimutatásával az érintettek szérumában.

Gyulladásos izomelzáródás esetén először immunszuppresszánsokkal történő kezelés szükséges, nem gyulladásos myopathia esetén adagolt rehabilitáció a meglévő izomerő fenntartása és az izmok atrófiájának veszélyének ellensúlyozása céljából.

2. rész: Javaslatok a szkleroderma megnövekedett tüdőartériás nyomásának (PAH) kombinált terápiájára

Az agresszív lefolyás és a szkleroderma PAH-nak még mindig rossz prognózisa miatt két követelményt támasztanak: 1. A PAH korai diagnosztizálása az NYHA II klinikai stádiumában (lásd a jelentés 1. részét) 2. A PAH-kezelés korai megkezdése az NYHA II szakaszában.

A BREATHE 1 és a BREATHE 2 vizsgálatokban keresztirányú elrendezéssel sikerült megmutatni, hogy a bosentán késleltetett alkalmazása a placebóhoz képest gyengébb eredményeket eredményez a PAH-ban. Az elsődleges végpont a 6 perces sétateszt során elért gyalogtávolság volt (6 MWT). Az EARLY tanulmány megerősítette ezt a tendenciát. Ha az érintetteket már a NYHA II stádiumban rögzítették és bozentánnal kezelték, akkor a 6 MWT és a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia (PVR) paraméterekben jelentős javulás volt tapasztalható egy olyan terápiához képest, amely csak a NYHA III és az NYHA IV stádiumban kezdődött.

Ezen javulások ellenére nem mindig lehetséges a scleroderma PAH monoterápiával, például endotelin receptor antagonistával történő kielégítő kezelése. Az endotelin receptor antagonisták, a foszfodiészteráz-5 inhibitorok és a prosztaciklin analógok alkalmasak kombinációs kezelésekre. A legtöbb tapasztalat jelenleg a bozentán és a szildenafil kombinált terápiájával kapcsolatos.

A vizsgálatok során vizsgált egyéb kombinációs terápiák a következők: Bosentan plus iloprost, bosentan plus tadalafil, bosentan plus treprostenil, sildenafil plus epoprostenol, sildenafil plus treprostinil. A jövő megmutatja, hogy az említett kombinációs terápiák közül melyik áll a többi szérum felett a scleroderma PAH kezelésében.

Számos tanulmány (BREATHE 2, STEP, PACES, COMPASS 1, EARLY, PHIRST, TRIUMPH 1, FREEDOM C) alapján most fogalmazták meg először, hogy mikor kell áttérni a monoterápiáról a kombinált terápiára:

NYHA III és NYHA IV stádiumú betegeknél, ha monoterápiát kapnak, 3-4 hónapon belül

· Nem sikerült regressziót elérni a NYHA II-ben
· A 6 MWT-nél nem értek el 400–500 métert
· A szívindexet (CI) nem sikerült normalizálni, ill.
· A pulmonalis vaszkuláris rezisztencia nem csökkenthető 30% -kal.

NYHA I és NYHA II stádiumú betegeknél, ha monoterápiával, 3-4 hónapon belül

· Változás történt alacsonyabb NYHA osztályra
· A 6 MWT gyalogtávolsága romlott
· A CI romlott

1. rész Új ajánlások a tüdő bevonásának vizsgálatára a szklerodermában

A szisztémás szklerodermában (SSc) manapság a kardiopulmonáris szövődmények a leggyakoribb halálokok. A szisztémás szklerodermában bekövetkező halálokok 25% -a a jobb szívelégtelenségben szenvedő pulmonalis artériás hipertónia (PAH), további negyedük az interstitialis tüdőfibrózis (ILD) következménye. Különösen kedvezőtlen a PAH és az ILD kombinációja 3 éves túlélési idővel, a vizsgáztatótól függően 28% és 39% között. Ezért fontos a tüdő érintettségének korai stádiumában történő felderítése a szklerodermában, hogy a szükséges terápiát gyorsan meg lehessen kezdeni.

A nem invazív rutinvizsgálati eljárások közé tartozik a szív echográfiája (a szív ultrahang vizsgálata), a tüdőfunkció vizsgálata CO diffúzióval és a tüdő nagy felbontású számítógépes tomogramja (HRCT). A jobb szívkatéter invazív eljárásként áll rendelkezésre.

Az intersticiális tüdőfibrózis a diffúz szisztémás szkleroderma (dSSc) betegek 53% -ában, a korlátozott szisztémás szkleroderma (lSSC) betegek 35% -ában található meg. PAH a dSSc-s betegek 22% -ában és az lSSc-s betegek 21% -ában volt kimutatható.

Ma ajánlott a tüdő féléves vizsgálata (tüdőfunkció CO diffúzióval plusz szív ultrahanggal) azoknak a betegeknek, akik diffúz SSc-vel rendelkeznek a diagnózis felállítását követő első 3 évben, valamint évente a tüdő HR-CT-jét. A korlátozott SSc-ben szenvedő betegeket a diagnózis felállítását követő 5. évtől rendszeresen 12 havonta ellenőrizni kell a várható PAH-val szemben. A cél ma a NYHA II osztályú betegek azonosítása, azaz azoknak a betegeknek a feljegyzése, akiknek csak akkor jelentkeznek a tüneteik, ha nagyobb fizikai megterhelésnek vannak kitéve.

A szisztolés pulmonalis artéria nyomás (sPAP) a szív visszhangjában> 40 Hgmm és 50 Hgmm DLCO gyanús a PAH jelenlétében.

Az SSc jobb szív katéterét használó vizsgálat kritériumai a következők:

Tricuspid gradiens (TG) a szívben visszhangzik> 3 m/s vagy
A DLCO 80% -ban tüdőfunkcióban vagy
A TG> 2,5 m/s, plusz a DLCO vagy a 20% -os csökkenés
A dyspnoe új kezdete vagy
Egy újabb új szívbetegség, amely megjelent

Az EULAR Scleroderma Trials and Research Group (EUSTAR)

Német hálózat
a szisztematikához
Scleroderma

Rheinfelden Rehabilitációs Központ
Salinenstrasse 98
CH-4310 Rheinfelden
Telefon: +41 61 836 5235
Fax: +41 61 836 5353