Purinerg receptorok és májfibrózis gyógyszerek
Amelle Chouiter 1 *, Abdel-Rafik Dali 2 ** és Olivier Dellis 3 ***
1 M1 Biology-Health és Magistère de Biologie, Université Paris-Saclay, 91405 Orsay, Franciaország.
2 M1 Biológia-Egészség, Párizs-Saclay Egyetem, 91405 Orsay, Franciaország.
3 Inserm U1174, Univ. Paris Sud, Párizs Saclay Egyetem, 91405 Orsay, Franciaország.
Ötödik éve, a Párizs-Sud Egyetem által felajánlott "Jelátvitel fiziopatológiája" oktatási modul keretein belül a Párizs-Saclay Egyetem "Biológia és Egészségtudományi" Mestere hallgatói írással álltak szemben. Tudós. Körülbelül tizenöt tudományos cikket válogattak a sejtjelzés területén, eredeti eredményeket bemutatva, keresztül különféle kísérleti megközelítések, a gazda-kórokozó kapcsolatoktól a terápiás újításokig terjedő témákban, beleértve a máj szignálját és az anyagcserét. Az oktatócsapattal végzett előkészítő munka után a hallgatók párokban szerveződtek, majd a kutatók irányításával elkészítették a News eredményeit, amelyek kiemelték a tanulmány legfontosabb eredményeit és eredetiségét. Nagyra értékelték ezt a tudományos cikkek megírásának kezdeményezését, és amint elolvassátok, lelkesek ezért a munkáért! E hírek közül három ebben a számban jelenik meg, a többi a jövőben jelenik meg.
Tudományos hírek az Université Paris-Saclay Egészségbiológiai Mestere, a jelátviteli modul patofiziológiája hallgatói körében
Oktatási csapat
Karim Benihoud (professzor, Párizs-Sud Egyetem)
Sophie Dupré (előadó, Párizs-Sud Egyetem)
Boris Julien (előadó, Párizs-Sud Egyetem)
Philippe Robin (előadó, Párizsi-Sud-i Egyetem)
Hervé Le Stunff (professzor, Párizs-Sud Egyetem)
Sorozatot Sophie Sibéril koordinálja.
A máj nagyon magas regenerációs képessége ellenére a krónikus sérülést követő fibrózis kialakulása során a májfunkció romlik. Ezt a fibrózist az extracelluláris mátrix (ECM) felhalmozódása jellemzi, amelyet máj myofibroblasztok szekretálnak [1], a máj stellátumsejtjeinek és/vagy a máj fibroblasztjainak elváltozás által kiváltott differenciálódása következtében [2]. Az ECM myofibroblastok általi átalakítása az interkelluláris interakciókon alapszik, de a citokinek, a növekedési faktorok [3] és a veszélyes molekulák, az úgynevezett DAMP szekrécióján is (veszélyhez kapcsolódó molekuláris minta), például az ATP, amelyet a sejtek felszabadítanak apoptózis vagy stressz alatt. Kétféle ATP receptor létezik együtt a májban, a sejttípustól függően a különböző izoformák expressziója eltér. Így megkülönböztetjük a P2X receptorokat, amelyek az ATP által közvetlenül aktivált ioncsatornák (ezek közül a P2X4 és a P2X7 expresszálódik a legjobban), valamint a P2Y receptorokat, amelyek a G fehérjékhez kapcsolt metabotrop receptorok [4].
Míg az akut sérülést követően a máj ATP-függő folyamatok révén történő helyreállítását dokumentálják [4, 5], a P2 receptorok krónikus sérülésből fakadó fibrogenezisben betöltött szerepét nagyon kevéssé tanulmányozták.
Egyes munkák azonban gén- vagy farmakológiai érvénytelenítéssel kimutatták, hogy a P2X7 receptor a még mindig kevéssé ismert mechanizmusok szerint részt vett a sztellátos májsejtek és a portális fibroblasztok myofibroblastokká történő aktiválásában és differenciálásában. A vizsgálatok feltárták ennek a receptornak az epeutak ligálása utáni indukált fibrogenezisben betöltött szerepét [6] vagy szén-tetrakloriddal (CCl4) végzett kezelést követően [7, 8].
A P2X4 szerepét a máj fibrogenezisében azonban még nem vizsgálták a májkárosodás ezen modelljeiben. Korábban a T. Tordjmann által vezetett csoport kimutatta a P2X4 erős expresszióját a májszövetben, és leírta szerepét a gyulladás mediátorainak szekréciójának szabályozásában, a citoszkeleton átszervezésében és a kollagén lerakódások kialakulásában a májban. extrahepatikus helyek [9]. Egy nemrégiben megjelent cikkben ezért ugyanaz a csapat megvizsgálta a P2X4 receptorok szerepét a profibrogén fenotípus megszerzésében, a miofibroblasztok funkcióinak tanulmányozásával [10].
A P2X4 receptornak profibrogén hatása van
Tizenöt nappal a májfibrózis kiváltása után, akár az epeutak ligálásával [11], akár metionin- és kolinhiányos étrend alkalmazásával egereken [12], a szerzők megmutatták, hogy az egerek májában hiányos a P2X4 receptor gén (P2X4-KO egerek) kevesebb kollagén transzkriptumot expresszált, mint a kontroll egerek. Azonban a P2X4 ugyanakkor a. kifejezésének csökkenéséhez vezet P2X7, a szerzők ugyanazokat a kísérleteket megismételték P2X7-KO egereken. Ebben az esetben nem figyeltek meg fenotípusbeli különbséget az egereknél, akiknél hiányos volt ez a receptor, és májkárosodást mutatnak. Ezért úgy tűnik, hogy a P2X7-expresszió csökkenése, amelyet a P2X4-KO egereknél figyeltünk meg, nem vesz részt a P2X4-KO egerekben megfigyelt profibrogén fenotípus megjelenésének csökkenésében. A betegek májbiopsziáinak felhasználásával a szerzők a P2X4 túlzott expresszióját is kimutathatták fibrotikus betegek májában. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a P2X4 expressziója és aktiválása fontos szerepet játszik a májfibrózis kialakulásában.