Statin-kezeléssel kapcsolatos viták; Galenus Magazine

A sztatinokat nagyszámú betegnek adják, mert csökkentik a miokardiális infarktus, a stroke és a kardiovaszkuláris mortalitás kockázatát. Kardiovaszkuláris események elsődleges és másodlagos megelőzésében alkalmazzák őket. De ajánlott-e a sztatinok minden beteg számára, különösen elsődleges megelőzésként? Az Atlanti-óceán mindkét partján álló szakértők viszonylag eltérő irányelveket dolgoztak ki a diszlipidémia kezelésére. A mellékhatások, a sztatinokhoz kapcsolódó egyes tünetek korlátozzák használatukat, sok beteget abbahagyva a kezelést, ami életet menthet. Ezen statinnal társított tünetek közül sok a beteg reális elvárásainak, az adag módosításának, a statin változásának vagy más beavatkozásoknak a segítségével szabályozható.

Kulcsszavak: sztatinok, diszlipidémia kezelési irányelvek, sztatinhoz kapcsolódó tünetek.

A sztatinokat sok betegnek adják, mert csökkentik a szívinfarktus, az ischaemiás stroke kockázatát és a kardiovaszkuláris mortalitást. A sztatinokat elsődleges vagy másodlagos kardiovaszkuláris események megelőzésére használják. De ajánlott-e a sztatinok minden beteg számára, különösen elsődleges megelőzésként? A szakértők kissé eltérő irányelveket dolgoztak ki a diszlipidémia kezelésére vonatkozóan. A sztatinhoz kapcsolódó tünetek néven ismert káros hatások korlátozzák a sztatinok használatát, sok beteget kondicionálva az életmentő kezelés megszakítására. De ezek közül a sztatinhoz kapcsolódó tünetek közül sok kezelhető, és kezelni kell őket a beteg megfelelő elvárásainak megadásával, az adag módosításával, a sztatinok megváltoztatásával vagy más beavatkozásokkal.

Kulcsszavak: sztatinok, iránymutatások a diszlipidémia, a sztatinhoz kapcsolódó tünetek kezelésére

A sztatinok napjainkban széles körben használt gyógyszerek. Becslések szerint 1 milliárd ember részesül statin-kezelésben [1]. Csökkentik a plazma koleszterin- és trigliceridszintjét, és fontos hatással vannak a kardiovaszkuláris ischaemiás események elleni védelemre.

Adatok a sztatinok hatékonyságáról a kardiovaszkuláris események csökkentésében

A 26 randomizált, kontrollált vizsgálatot vizsgáló metaanalízis, amelybe csaknem 170 000 résztvevőt vontak be, kimutatta, hogy a statinok által termelt LDL-C (alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin) értékek mindegyike 1 mmol/l vagy 39 mg/dl értékkel csökken. a fő érrendszeri események (koszorúér-betegség, stroke, revascularisációs eljárásokat igénylő szívinfarktus) kockázatának 22% -os csökkenésével jár. Az LDL-C azonos csökkenése a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázatának 10% -os csökkenésével jár. A metaanalízis azt is kimutatta, hogy a magasabb statin dózist (intenzívebb kezelést) alkalmazó kezelések szignifikánsan csökkentik a nagyobb kardiovaszkuláris események kockázatát az alacsonyabb statin dózisokat alkalmazó kezelésekhez képest [6].

A 27 randomizált, több mint 174 000 alanyra kiterjedő klinikai vizsgálat meta-analízise azt mutatta, hogy az alacsony, 10% alatti kardiovaszkuláris rizikójú betegek is részesültek a statin-kezelésben a kardiovaszkuláris védelem szempontjából [7].

Hogyan működnek a sztatinok

A lovasztatin, az atorvasztatin, a fluvasztatin, a pravasztatin, a szimvasztatin és a rozuvasztatin sztatinok. A sztatinok a HMGCoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A) szerkezeti analógjai. Úgy működnek, hogy gátolják a HMGCoA-reduktáz enzimet, amely részt vesz a koleszterin bioszintézisében. A sztatinok növelik a májban a nagy affinitású LDL-receptorok számát; így növelve az LDL, de a megmaradt VLVL felvételét és anyagcseréjét, az LDL-C csökkenésével. A sztatinok a triglicerid szint csökkenését és a HDL-C növekedését is okozzák, de ezek a hatások kevésbé intenzívek, mint az LDL-C hatások. Pleiotróp hatásuk is van: csökkentik az oxidatív stresszt és csökkentik a gyulladást, ezáltal növelve az érelmeszesedés plakkjának stabilitását [13]. A lovasztatin és a szimvasztatin inaktív prodrogok, amelyeket a gyomor-bél traktus hidroxilezésével aktiválnak. Az atorvasztatin, a fluvasztatin és a rozuvasztatin önmagában aktív. Szájon át történő beadás után a sztatinok 40 és 75% között szívódnak fel, kivéve a fluvasztatint, amely szinte teljesen felszívódik. Jelentős első májjáratot szenved. A sztatin kiválasztódása többnyire epével jár. Rövid felezési idejük van (1-3 óra), kivéve az atorvasztatint (14 óra) és a rozuvasztatint (19 óra) [13].

A sztatinhasználat a diszlipidémia kezelésében: különbségek Európa és az USA között

A sztatinok farmakodinamikai hatása széles körű alkalmazást határoz meg, mind a kardiovaszkuláris események másodlagos, mind pedig elsődleges megelőzésként. Ha a ateroszklerotikus kardiovaszkuláris esemény után már gyakorlat a statin-kezelés megkezdése, a plazma koleszterinszintjétől függetlenül, széles körben vitatott, hogy mely betegek kapnak sztatinokat az elsődleges megelőzés céljából. Egy másik téma, amely nem felel meg a szakértők világszerte elfogadott konszenzusának, a sztatin-kezelés célkitűzéseit érinti.

A kezelési irányelvek közelmúltbeli változásai az Egyesült Államokban erős vitákat váltottak ki az orvosok és a betegek körében. Az American College of Cardiology/American Heart Association 2013-as irányelvei szerint az érelmeszesedéses kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére több betegnek kell sztatinokat szednie, mint amennyi nekik van. Ez nagyrészt annak köszönhető, hogy az Egyesült Államokban a becslések szerint az ezen irányelvek által bevezetett új kardiovaszkuláris kockázat kiszámítási módszerei pontosabbak az észak-amerikai lakosság számára [16].

Az európai és amerikai ajánlások összehasonlító elemzése azon személyek azonosításáról, akik számára a sztatinok az ateroszklerotikus események elsődleges megelőzésére ajánlottak a szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél, azt mutatta, hogy az Atlanti-óceán mindkét oldalán található ajánlások nem fedik egymást. A tanulmányt 2014 és 2015 között Leening és munkatársai végezték, és az első vizsgálatba 7279 szív- és érrendszeri betegség nélküli személyt vontak be. A szerzők kiszámolták annak kockázatát, hogy ezek az egyének 10 év alatt kardiovaszkuláris ateroszklerotikus betegségben szenvednek, az ACC/AHA irányelvei szerint, és a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát a következő 10 évben, az ESC irányelvei szerint, és mindegyikük alapján értékelték a statin kezelésre jogosultak arányát. útmutató. Így az Egyesült Államok irányelvei a résztvevők 59% -ában jelezték volna a sztatin-kezelés kezdetét, míg az európai irányelvek a résztvevők csak 33% -át azonosították volna olyan betegként, akinek statin-kezelés ajánlott [11]. Az amerikaiak ezért általában több betegnél kezelik a sztatinokat az elsődleges megelőzés szempontjából.

Ha eltekintünk a helyi demográfiai és morbiditási tényezőket figyelembe vevő kockázatmennyiség-számítási módszerektől, a jelenlegi amerikai terápiás irányelvek fontos jellemzője, hogy megváltoztatják a statin-kezelés paradigmáját. Az alkalmazott sztatin dózisa jelenleg az az adag, amelyről ismert, hogy csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot, a sztatin kezelés már nem olyan, amelyben a dózis titrálása ajánlott egy bizonyos cél LDL-C érték eléréséhez. Ezek az irányelvek már nem foglalkoznak a statin dózis-alapú LDL-C-vel, más lipidcsökkentő gyógyszerek statin-kezeléshez való hozzáadásának megfelelőségével és a kardiovaszkuláris kockázat kiszámításának Framingham-módszerének pontosságával [16].

Így a 2013. évi amerikai ACC/AHA iránymutatások, amelyeket az Amerikai Diabétesz Szövetség 2017. évi ajánlásai (az American Diabetes Association, The Professional Practice Committee of the American Diabetes Association, 2017) vettek át, a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére koncentrálnak közepes intenzitású vagy nagy intenzitású sztatinok alkalmazásával. Az ajánlások a betegeket különböző csoportokba sorolják aszerint, hogy milyen előnyökkel járhatnak a sztatinoktól, mivel a randomizált klinikai vizsgálatok a kardiovaszkuláris kockázat csökkenését mutatták ki specifikus statin dózisokkal, nem pedig LDL célértékekkel, vagyis nem módosították a terápiát. bizonyos cél koleszterinszintek elérése [16].

Így az Egyesült Államok jelenlegi irányelvei a sztatinok használatát jelzik az 1. táblázat szerint.

1. táblázat - Különböző intenzitású sztatin-terápia javallatai a 2013. évi ACC/AHA iránymutatás szerint [16]

2. táblázat: ESC/ESA: A statin-kezelés céljai a koleszterin-frakció szintjei [4]

A sztatinokhoz kapcsolódó tünetek, amelyek korlátozzák használatukat

Ha eddig láttuk, mennyire hasznosak a sztatinok, de azt is, hogy különböző megközelítések vannak a használatukban, tekintsünk át néhány okot, amelyek korlátozzák használatukat. A sztatinok biztonságos gyógyszerek, de mint minden terápia, mellékhatásaik is vannak. A súlyos mellékhatások ritkák, ezért úgy tekintik, hogy a sztatinok előnyei meghaladják a kockázatokat. A sztatinok általában jól tolerálhatók, de különféle mellékhatásokkal társulnak: izomkárosodás, cukorbetegség vagy kognitív károsodás. Klinikai vizsgálatokban ezek a hatások ritkák, ami megnehezíti az ok-okozati összefüggés megállapítását a sztatinokkal. Ezek a hatások, függetlenül attól, hogy a sztatinok okozzák-e, vagy csak azokhoz társulnak, alacsonyabb dózisokhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezetnek. Gyakran meghatározóak a kezelés alacsony betartása szempontjából [18].

A gyógyszerészeknek ismerniük kell a sztatinok mellékhatásaira vonatkozó adatokat, hogy figyelmeztessék a betegeket olyan mellékhatásokra, amelyeket haladéktalanul jelenteni kell orvosuknak vagy gyógyszerészüknek, és el kell oszlatniuk a statin toxicitással kapcsolatos néhány mítoszt, amelyek korlátozzák használatukat, mert félnek. közülük, és felhagynak a sztatin-kezeléssel, így felhagyva az életüket megmentő gyógyszerekkel.

Statinok és izomkárosodás: nocebo hatás?

A statinnal összefüggő izomtünetek a statin-terápiában részesülő betegek 10-25% -ánál fordulnak elő. A sztatinok izomfájdalommal és gyengeséggel járnak. A statin által kiváltott myopathia, amely a kreatin kináz felső határának tízszerese fölé emelkedésével jár, ritka (a statinokat szedő betegek kevesebb mint 0,1% -ánál fordul elő). A rhabdomyolysis, amely a harántcsíkolt izomsejtek pusztulása, a miopátia legsúlyosabb formája, még ritkább [12].

Az a tény, hogy kettős-vak vizsgálatokban, amikor nem tudják, hogy sztatinokat vagy placebót szednek-e, a betegek nem tudnak különbséget tenni a sztatinok és a placebóval társított izomfájdalmak között, azt mutatja, hogy ezeknek a fájdalmaknak a sztatin beadásán kívül más oka is lehet. A statinnal kezelt csoportokban az izomtünetek gyakorisága nem különbözik szignifikánsan a placebó kezdetének gyakoriságától. Más vizsgálatok azt mutatják, hogy az izomfájdalom miatti abbahagyási arány hasonló az atorvasztatinra, alirokumabra vagy ezetimibre (egyéb koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek) randomizált betegek körében [12].

Ezért beszélnek a nocebo-hatásról a statin-intolerancia szempontjából. A nocebo-effektus a placebo-effektus inverze, és a gyógyszer vagy a placebo szedésének eredményeként jelentkező, általában szubjektív mellékhatások jelentésére utal. Gyakran a sztatinokat szedő betegek csak akkor panaszkodnak izomfájdalomra, miután megtudták a sztatinok ezen káros hatását [19]. Függetlenül az izomfájdalmak okától, ezeket figyelembe kell venni. Ha a fájdalom intenzitása magas, akkor leállíthatja a sztatinot és folytathatja a kezelést alacsonyabb dózissal vagy más statinnal. Néhány betegnél sztatinok adhatók kétnaponta, vagy ha a maximálisan tolerálható dózis nem csökkenti kellő mértékben az LDL-C szintjét, más koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek is kombinálhatók [12].

Statinok és cukorbetegség

A Sattar és munkatársai által 2010-ben közzétett metaanalízis 13 kontrollált klinikai vizsgálatot tartalmazott a sztatinok értékelésére, amelyeket speciális adatbázisokban tettek közzé 1994 és 2009 között. Ezek a tanulmányok 91 140 résztvevőt vettek fel. Ezek közül 2226 statint kapó betegnél és 2052 kontrollcsoportba tartozó betegnél alakult ki cukorbetegség a vizsgálat során. E metaanalízis szerint a statin-terápia 9% -kal növelte a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát. A tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy a statin-kezelés a cukorbetegség kialakulásának kissé megnövekedett kockázatával jár, de ez a kockázat csekély a sztatinok okozta koszorúér-események csökkenéséhez képest. A szerzők azt javasolják, hogy a magas vagy közepes kardiovaszkuláris rizikóban vagy fennálló kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek terápiás megközelítése ne változjon a sztatinok beadása tekintetében - ezeknél a betegeknél az előny meghaladja a kockázatot [15].

Az Egyesült Államok Endokrinológiai Társaságának képviselője, Dr. Alvin Powers az ugyanezen finn tanulmány eredményeit kommentálva azt mondja, hogy a tanulmány eredményeit nem szabad úgy értelmezni, hogy azok arra utalnának, hogy a cukorbetegek abbahagyják a sztatinok alkalmazását. Elmondása szerint a sztatinok előnyei a diabéteszes betegeknél, akiknek egyértelmű javallata van a sztatin-kezelésnek, felülmúlják a statin beadásával járó súlyosbodó hiperglikémia kockázatát [9].

Milyen hepatotoxikus sztatinok vannak?

A sztatinok gyakran társulnak a májfunkciós tesztek emelkedésével, különösen a kezelés kezdetén, de a májkárosodás esete ritka. Az ajánlás a májfunkció rendszeres ellenőrzése [18].

A sztatinok csökkentik a demencia kockázatát?

A magas koleszterinszint növeli az Alzheimer-kór és más vaszkuláris demenciák kockázatát. A klinikai vizsgálatok, amelyek kiértékelték a sztatinok és a demencia közötti kapcsolatot, ellentmondásos eredményekkel járnak. Egyesek azt mutatják, hogy a sztatinok megakadályozhatják az érrendszeri hanyatlást és csökkenthetik a demencia kockázatát [8], mások viszont bebizonyították, hogy nem [14]. Jelentések vannak a sztatinokhoz kapcsolódó memóriavesztésről és demenciáról, amelyek abbahagyták a kezelés leállítását [14].

Statinok és migrén

Úgy tűnik, hogy a sztatinoknak az ateroszklerotikus események megakadályozásán kívül más céljuk is lehet. A sztatinok pleiotróp hatása (az endoteliális működés javítása, az artériás merevség és az érrendszeri tónus) szerepet játszhat a migrénes rohamok csökkentésében. A migrénellenes hatást olyan sztatinokkal kezelt migrénes betegeknél figyelték meg, akiknél a migrénes rohamok gyakorisága csökkent [2]. A migrén további indikációt igénylő indikáció, amelyet az orvosi közösség még nem fogadott el széles körben.

következtetések

Függetlenül attól, hogy a sztatinoknak van-e migrénellenes hatása, megakadályozzák-e a demenciát vagy akár csökkentik-e a rákos halálozást (amint azt egyes tanulmányok sugallják [3]) A sztatinoknak azonban figyelemre méltó hatásuk van a kardiovaszkuláris kockázat és a mortalitás csökkentésében. Ez az előny gyakran felülmúlja a kockázatokat, ezért az előny-kockázat elemzést nagy körültekintéssel kell elvégezni, hogy ne maradjanak kezeletlen betegek, akik részesülhetnek a sztatinokban a lehetséges mellékhatásoktól való félelem miatt. A sztatin kezelés betartása nagyon fontos, és a betegeket fel kell oktatni arra, hogy ne féljenek a sztatinoktól.

---