Súlyos akut pancreatitis paradigmaváltás a terápiában
Gebhardt, Ulrike
Lépésenkénti megközelítés - hosszú konzervatív stabilizálás és minimálisan invazív beavatkozások - csökkenti a hasnyálmirigy-gyulladás okozta mortalitást, és kevesebb a hosszú távú károsodás.
Akut hasnyálmirigy-gyulladás esetén a hasnyálmirigy enzim által közvetített önemésztése nagyon rövid idő alatt aktiválja a mediátorok kaszkádját, ami elsősorban bakteriális gyulladásos reakcióhoz vezet. A betegség többsége enyhe, de a betegek tíz-20 százaléka súlyos betegségben szenved, ami viszont az esetek tíz-25 százalékában végzetes (1, 2). Az új terápiák jelentősen csökkenthetik az akut nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás mortalitását - hangzott el a német emésztési és anyagcsere-betegségek társaságának és a hamburgi német általános és zsigeri sebészeti társaság "Visceral Medicine 2012" kongresszusán.
A zsigeri orvostudományban a kezelési koncepció alig változott olyan alapvető paradigmaváltást az elmúlt években, mint a súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás kezelésének stratégiája, különösen akkor, ha fertőzött nekrózis van jelen - mondta Prof. Dr. med. Stefan Post, a Mannheimi Egyetemi Kórház Sebészeti Klinikája: Míg eddig az azonnali, sürgősségi műtéti nekrosectomiát támogatták, amely elengedhetetlen a fertőzött nekrózisban szenvedő betegek túlélése szempontjából, az inga mára kezdettől fogva interdiszciplináris terápiává vált, gyakran elsősorban nem műtéti úton. "A korai stádiumú művelet tovább rontja a helyzetet" - mondta Post.
A nagyon korai sürgősségi műveletek utáni halálozási arány meghaladja az 50 százalékot, gyakran előfordulnak szövődmények és hosszú távú károsodások, például hasnyálmirigy-elégtelenség. Ha viszont a jelenlegi vizsgálatok azt mutatják, hogy a konzervatív stabilizáció a lehető leghosszabb, és a műtéti beavatkozásokat, ha ez feltétlenül szükséges, kíméletes, minimálisan invazív módon hajtják végre, a halálozási arány 20 százalék alá csökken.
Az úttörő a "holland hasnyálmirigy-gyulladás vizsgálati csoport"
Hosszú ideig nem adtak szabványosított ajánlásokat a potenciálisan életveszélyes pancreatitis kezelésére, mivel nem álltak rendelkezésre stabil adatok. Ez időközben megváltozott. A holland "Dutch Pancreatitis Study Group" úttörő szerepet játszik a nagy, több központú klinikai vizsgálatok megvalósításában. Tíz éve alakult nyolc egyetemi klinikáról és 16 oktató kórházból 80 orvosból álló szövetség eddig három klinikai vizsgálatot végzett az akut hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére, és további három még folyamatban van.
A befejezett „Panter Trial” (pancreatitis necrosectomy versus step up megközelítés) részeként két különböző stratégiát hasonlítottak össze a súlyos akut pancreatitis kezelésére. A tanulmány eredményeit 2010-ben a "New England Journal of Medicine" publikálta (3). Első szerző Prof. Dr. med. Hjalmar van Santvoort az Utrechti Egyetem Orvosi Központ Sebészeti Klinikájáról megvitatta őket, figyelembe véve a holland vizsgálati csoport korábbi eredményeit. 88 nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő beteg vett részt a Panter-próbán, akiknél a nekrózis fertőzését megerősítették vagy gyanították.
A véletlenszerűen kiválasztott betegek felében a nekrotikus szövetet nyílt műtéttel (laparatómia) távolították el. A második csoport lépésről lépésre haladt („lépésenkénti” eljárás): Először megpróbálták a fertőzött folyadékot, gennyet és nekrotikus sejteket elterelni a gyulladt szövetből CT segítségével, perkután vagy endoszkóposan. Ha a vízelvezetés nem hozott jelentős javulást, a második lépés egy minimálisan invazív retroperitoneális nekrosectomia volt.
Az elsődleges végpont a főbb szövődmények (újszülött többszervi elégtelenség, többszörös szisztémás szövődmények, egy zsigeri szerv perforációja, enterokután fisztula vagy vérzés) vagy halál kombinációja volt. Míg a nyílt műtéten átesett 45 betegből 31-ben (69 százalék) később alakultak ki ilyen súlyos szövődmények, a fokozó csoportban 43 betegből csak 17 (40 százalék; kockázati arány: 0,57; 95 % Konfidencia intervallum 0,38-0,87; p = 0,006). Ezen betegek több mint egyharmadában a jelentős javulás érdekében elegendő volt a fertőzött folyadékot a szövetből perkután vízelvezetéssel eltávolítani.
Bár a mortalitási arány nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (19 versus 16 százalék; p = 0,70), a lépésenkénti megközelítés előnye a hosszú távú szövődmények gyakoriságában mutatkozott meg: ezeknél a betegeknél alacsonyabb volt a metszési sérvek aránya (hét versus 24 százalék; p = 0,03), sokkal ritkábban (16 szemben 38 százalék; p = 0,02), vagy később alakult ki cukorbetegség, vagy később nem kellett olyan gyakran emésztőenzimeket szednie a szerv elégtelensége miatt.
A hollandok abban is látják tanulmányuk magas informatív értékét, hogy a betegeket először véletlenszerűen osztották be a két kezelési ágba. A múltbeli tanulmányok gyakran nem ezt tették, és ezért lehetséges, hogy azok a betegek, akiknek nem jártak olyan rosszul, alternatív kezelést kaptak.
Transgastralis vagy duodenalis hozzáférés a retroperitoneumhoz
Egy második, nemrégiben publikált tanulmányban a „Dutch Pancreatitis Study Group” a nekrózis tisztításának két módszerét hasonlította össze a kiváltott gyulladásos válasz (az interleukin [IL] 6 hírvivő anyag mérése) és a beavatkozás utáni komplikációk előfordulása tekintetében (4). E tanulmány szerint, amely csak 22 beteget vont be, a nekrózis endoszkópos transzgastricus clearance-e volt előnyösebb, mint a műtéti (retroperitoneális endoszkópos vagy laparotomia). Az első említett módszerrel szignifikánsan alacsonyabb IL-6 értékeket mértek és ritkábban fordultak elő olyan komplikációk, mint a többszörös szervi elégtelenség (endoszkópos-transzgasztrikus: 20 százalék, műtéti: 80 százalék).
Dr. med. Maximilian Bittinger és Prof. Dr. med. Helmut Messmann az augsburgi klinikáról egy kiadványában arra hívja fel a figyelmet, hogy az endoszkópos nekrosectomia szelídebb, mint a műtéti eltávolítás (2). A retroperitoneumhoz azonban transzgasztrális vagy transzdduodenális hozzáférést kell létrehozni endoszkóposan. Ezek a bonyolult beavatkozások a modern endoszkópos technikák teljes arzenálját igényelték, ezért csak a megfelelő szakértelemmel rendelkező központok számára vannak fenntartva.
A kórélettan részletesen nem tisztázott
A terápiát minden bizonnyal tovább lehetne javítani, ha jobban megértenék a súlyos akut pancreatitis patofiziológiáját. "Csak még nem tudjuk, miért marad hasnyálmirigy-gyulladás komplikáció nélküli az egyik embernél, de a másiknál ragyogóan és esetleg végzetesen végződik" - mondja Prof. Dr. med. Joachim Mцssner a lipcsei egyetemi kórház gasztroenterológiai és reumatológiai klinikájáról és poliklinikájáról.
A gyulladáshoz vezető molekuláris folyamatokat csak részben értik meg. Az alkohol, toxinok vagy az epekövek nyomásának megnövekedett nyomása sejtes stresszhez vezet, és megzavarja a zimogént tartalmazó granulátumok irányított transzportját az acináris sejtek apikális membránjába (5).
Ennek eredményeként a sejtben lévő szemcsék összeolvadnak a lizoszómákkal, amelyek számos hidrolitikus enzimet tartalmaznak. A tripszinogén idő előtt aktiválódik, beindul a szövet önszorítója, és a gyulladásos mediátorok kaszkádszerű módon szabadulnak fel. "Az új genetikai vizsgálatok valójában csak megerősítik azt, amit Hans Chiari osztrák patológus több mint 100 évvel ezelőtt felfedezett: a hasnyálmirigy-gyulladás a hasnyálmirigy autodemésztésének eredménye" - magyarázza Mцssner. A genetikai elemzések során eddig csak úgynevezett jelölt géneket elemeztek. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok segítségével Mцssner és lipcsei kollégái abban reménykednek, hogy más genetikai változásokat találnak a hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél, mint egy egészséges kontrollcsoportban vagy alkoholos májcirrhosisban szenvedő betegeknél. Ezek a genetikai változások ezután hozzárendelhetők azokhoz a fehérjékhez, amelyeket a régió génjei kódolnak - mondja Mцssner. Ezzel talán megtalálhatók a betegség új mechanizmusai, amelyek a tripszin mellett fontosak a hasnyálmirigy-gyulladás patogenezisében.
A patogenezisben nemcsak a tripszinogén aktivációja, hanem a különféle gyulladásos mediátorok is fontos szerepet játszottak - mondja Mцssner. Bizonyos helyzetekben segít a prosztaglandin felszabadulásának gátlásában, amint azt a Michigani Egyetem friss tanulmánya mutatja. Egy randomizált, placebo-kontrollos kettős-vak vizsgálatban egy amerikai orvoscsoport megvizsgálta, hogy az indometacin gyulladáscsökkentő szer profilaktikus beadása csökkentheti-e a hasnyálmirigy-gyulladás előfordulását endoszkópos retrográd kolangiopancreatográfia (ERCP) után (6).
Amikor az indometacint rektálisan adták közvetlenül az ERCP után, 295 betegből 27-ben (9,2%) hasnyálmirigy-gyulladás alakult ki. Ez kevesebb volt, mint a placebo csoportban, ahol 307 beteg közül 52-nek (16,9%) volt hasnyálmirigy-gyulladása az eljárás után. Az indometacin egyetlen dózisa közvetlenül az ERCP után tehát jelentősen csökkenti a hasnyálmirigy-gyulladás előfordulását - összegzik a tanulmány szerzői. Ezenkívül az indometacin csökkentette az ERCP utáni pancreatitis súlyosságát, ami rövidebb kórházi tartózkodást eredményezett.