Szívglikozidok - biológia

Mikor Szívglikozidok vagy jobb szívglikozidok Ez olyan hatóanyagok egy csoportját írja le, amelyek képesek olyan hatást kialakítani a szívre, amely fokozza a hatást (pozitív inotrop) és csökkenti a szívritmust (bradycardiac). Kémiailag ezeket a hatóanyagokat az jellemzi, hogy három, természetesen előforduló dezoxi cukrot tartalmaznak, amelyek glikozidszerűen kötődnek egy szteroid származékhoz (vagy a gonán származékaihoz). Csak a digoxinnak és a digoxinnak van klinikai jelentősége ma. Gyakran egyszerűen a szívglikozidokat hívják digitális gyűszű alapján, amely ezeket az anyagokat tartalmazza.

biológia

Kémiai tulajdonságok

Ezek a szteroid-glikozidok aglikonból, például digitoxigeninből (egy szteroid gerincből és egy telítetlen lakton gyűrűből) állnak, amely glikozidszerűen kötődik egy-négy dezoxi-cukorhoz, például a digitoxózhoz. Az öttagú laktongyűrűt (γ-lakton) kardenolidnak, a hattagú laktongyűrűt (δ-lakton) bufadienolidnak nevezik. Kardiotonikus szteroidoknak is nevezik őket. A deoxiszukrok polaritása meghatározza a szívglikozidok vízben vagy zsírban való oldhatóságát, ami orális beadás esetén jelentős hatással van a felszívódásra. Mivel a digoxinnak van egy további OH csoportja, polaritása nagyobb, mint a digitoxiné. A digoxin ezért gyengébben szívódik fel a belekben, mint a digoxin. Ezt a gyenge reszorpciót azonban ellensúlyozza a gyorsabb kiválasztódás a vesékben, ami jobb kontrollálhatóságot jelent. Veseelégtelenség esetén a digoxin adagját módosítani kell, ami viszont nem szükséges a digoxinnál. Idősebb, bizonytalan vesefunkciójú betegeknél ezért a digitaloxint részesítik előnyben, annak gyenge kontrollálhatósága ellenére.

Természetes előfordulás

Körülbelül 200 szívglikozid (úgynevezett kardenolid) ismert. Ezeket különböző növényfajokban, de néhány gerincesben (kígyók, békák).

növények, amelyek szívglikozidokat tartalmaznak, például:

Néven Digitális glikozidok Az orvostudományban és a gyógyszerészetben a gyapjas gyűszű szívglikozidjai (Digitalis lanata) és a vörös gyűszű (Digitalis purpurea), amelyek hatással vannak a szívműködésre. Ide tartoznak a Lanatosid A - E, a Digitoxin, a Digoxin, a Gitoxin, valamint a Purpureaglycosid A és a B. Digitalis purpurea) és digoxin ( Digitalis lanata).

Állatfajok, amelyek szívglikozidokat termelnek:
A szívglikozidok úgynevezett bufadienolidokként (pl. Bufalin, Marinobufagenin, Proscillaridin) fordulnak elő egyes varangyfajok bőrében védekező mérgként. A strofantinokhoz hasonlóan ezeket is nyílmérgként használták.

A szívglikozidok ismert szteroidszerkezete alapján feltételezték, hogy az emberi test maga képes ilyen anyagokat előállítani. Az elmúlt néhány évben legalább hat ilyen anyagot izoláltak, amelyek nagy részét a mellékvesében termelik. Ezek a szteroid hormonok némelyike ​​részt vesz a vérnyomás szabályozásában. Jól ismert izolált endogén szívglikozidok:

  • az ouabain 11β-hidroxi-izomerje (Hamlyn 1991/2003)
  • 19-norbufalin
  • Marinobufagenin
  • Proscillaridin-szerű inhibitor
  • Digoxin-szerű inhibitor

hatás

A digitalisz glikozidok hatására a szív növeli a kontrakciós erőt (pozitív inotrop), csökkenti az ütemfrekvenciát (negatív kronotróp), lelassítja vagy megnehezíti a gerjesztés vezetését (negatív dromotrop), és az ingerküszöb csökkentésével elősegíti az izgalom (pozitív batmotrop) kialakulását. Ezért felhasználhatók szívelégtelenség vagy supraventricularis tachycardia, különösen tachycardialis pitvarfibrilláció kezelésére. A digitalis glikozidok pozitív batmotropikus (a gerjesztésképződés gyorsulása) hatása azonban hátrányos hatást fejt ki, amely túladagolás esetén szívritmuszavarokhoz és kamrai fibrillációhoz vezethet.

A nátrium-kálium-ATPáz, a membránhoz kötött, aktív transzporter gátlása az intracelluláris nátrium koncentrációjának növekedéséhez vezet. Az intra- és az extracelluláris nátriumkoncentráció konvergál, ami eltávolítja a nátrium-kalciumcserélőből a sejtből a kalcium transzportjához szükséges koncentrációs gradienst. A kalcium egyre inkább a sejtben marad és növeli a kontraktilitást.

Mivel azonban a szívelégtelenségben szenvedő személy szívizomsejtjei túl sok kalciumot tartalmaznak ("kalcium túlterhelés", ami a kontraktilitás csökkenéséhez vezet), a közelmúltig érthetetlen paradoxon volt, hogy a sejt kalciumtartalmának további növekedése a kontraktilitás növekedéséhez vezethet-e.

Lehetséges magyarázó hipotézis: A nátrium-kálium szivattyúk α2 és α3 izoformái a nátrium-kalciumcserélőkkel együtt közvetlenül a sejt kalciumtárolójának lábai felett helyezkednek el (szarkoplazmatikus retikulum). Ezt a funkcionális egységet plazma-moszómának nevezik. Ennek eredményeként a helyi nátrium- vagy kalciumkoncentráció csak akkor növelhető, ha viszonylag kevés nátrium-kálium szivattyút gátolunk szívglikozidokon keresztül, ami stimulálja a szarkoplazmatikus retikulumot, hogy lényegesen nagyobb kalciummennyiséget bocsásson ki a kontraktilis fehérjékbe (például minden szívverésnél). anélkül, hogy a sejtben a nátrium és a kalcium összkoncentrációja jelentősen megváltozna. Ezt valószínűleg a nátrium-kálium szivattyú α1 izoformája szabályozza. A plazma moszómákat már bizonyították idegsejtek és artériás izomsejtek esetében (Blaustein és mtsai 2002 és 1998), és valószínűleg váz- és szívizomsejtekben is jelen vannak (He és mtsai 2001, James és mtsai 1999).

A fő szerzőket nem tájékoztatták. Kérjük, értesítse őket.

A g-sztrofantin alacsony, azaz fiziológiai koncentrációja az eddig elismert hatásmechanizmus ellentétéhez vezet, vagyis a nátrium-kálium pumpát stimulálja (kb. 50 tanulmány, például Gao és mtsai 2002 [1] vagy Balzan és mtsai. 2007 [2]), amelynek eredményeként csökken a sejt nátrium- és kalciumtartalma. Ez negatív inotrop hatáshoz vezethet, mint egy nitropreparátumnál (Belz és mtsai. 1984, szív egészséges embereknél [3]), vagy pozitív inotrop hatáshoz (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, szívbetegekre [4]) is (valószínűleg a szívizomsejtek kalciumkoncentrációjának kezdeti helyzetétől függően).

A K-sztrofantin stimulálhatja a Na-K szivattyút is (Repke 1963, Giunta et al. 1985 [5]. A Digoxin azonban ezt nem tudja megtenni (Balzan és mtsai 2007 [2]). Ez magyarázza például a strofantin ellentétes hatásait és a digoxin angina pectorisban, ahol a strofantin pozitív hatással van az EKG-re és a rohamok gyakoriságára (beleértve Salz & Schneider 1985 [6], Kubicek és Reisner 1973 [7]), a digoxinról ismert, hogy negatív (beleértve Kubicek és Reisner 1973 [8]).

A szívglikozidok további hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre: a vagus ideg központi magjait stimulálják, és az agytörzsben a baroreflex szenzibilizálódik [9]. Ez magyarázza a szívglikozidok negatív kronotrop és dromotrop hatásait. Ezek a hatások már túl alacsony koncentrációkban jelentkeznek ahhoz, hogy bármilyen hatással legyenek a nátrium-kálium pumpára.

A szívglikozidokat gyakran együtt adják ACE-gátlókkal és/vagy béta-blokkolókkal és/vagy diuretikumokkal.

Farmakokinetika

A digoxin és a digoxin egyaránt tabletta formájában szedhető. Digoxin esetén a kiválasztás a vesén keresztül történik, felezési ideje 1,5 nap, a digitoxin pedig a vesén és az epén keresztül, a bélben történő újrakezdés (enterohepatikus keringés) 7 napos felezési idővel jár. A digoxint ezért potenciális toxicitása miatt általában előnyben részesítik. A digoxint nem szabad veseelégtelenségben alkalmazni, míg a digoxin csak kombinált máj- és veseelégtelenség esetén ellenjavallt.

A sztrofantint intravénásan adják be, gyenge felszívódása miatt, de jelenleg nincs klinikai/terápiás jelentősége. A vesén keresztül is eliminálódik.

A hosszú felezési idő azt jelenti, hogy a telítettséghez kezdeti adagra van szükség, amely magasabb, mint a következő napi fenntartó adag.


Mivel a szívglikozidok erősségét számos gyógyszer, valamint az ingadozó elektrolitkoncentráció befolyásolhatja, ráadásul csak szűk terápiás tartományuk van, ezért ezeket a dózisokat szoros vérszintellenőrzés mellett kell alkalmazni. Ez különösen vonatkozik a digitalis glikozidokra (digoxin, digitoxin), ahol a terápiás és toxikus területek néha átfedhetik egymást.

Korábban úgynevezett tengerimalac egységeket (MSE) alkalmaztak a szívglikozidok mennyiségének meghatározására, amelyek a tengerimalacokra gyakorolt ​​toxikus hatásból származnak.

A gyenge „idős korú szív” (szívelégtelenség) kezelésében az orvostudományban évtizedekig tartó alkalmazás után a szívglikozidok egyre inkább háttérbe szorulnak, mert bebizonyosodott, hogy csak jótékony hatással lehetnek a tünetekre, a halálozásra gyakorolt ​​hatás nem bizonyított. (DIG és RADIANCE tanulmány)

Mámor

A túladagolás általában szívritmuszavarokban nyilvánul meg (70%); ezek többnyire kamrai. Emellett lehetnek látászavarok, jellemzően sárgászöld látás, de emésztőrendszeri mellékhatások (hányinger, hányás) is.

A mérgezést oksági módon kezelik a gyomormosás és az aktív szén beadásával történő további felszívódás gátlásával, valamint az entero-máj keringés megszakításával kolesztiraminnal a digitoxin kiválasztásának fokozása érdekében. Lehetőség van digitalis ellenszer, egy juhból származó Fab antitest-fragmens adására, amely a digoxin ellen irányul. Ez az antitest képes megkötni és inaktiválni a szabad glikozidokat. Mivel ez egy olyan fehérje, amely idegen a testtől, ennek az antidotumnak a használatakor fennáll annak a veszélye, hogy anafilaxiás sokkig allergiás reakciókat válthat ki, ezért a beadás előtt a toleranciát intrakután és kötőhártya-teszt segítségével kell ellenőrizni.

A mérgezés további terápiája tüneti. Mindenekelőtt ki kell egyensúlyozni az elektrolit zavarokat és a szívritmuszavarokat.