Szteroidrezisztens nefrotikus szindróma kezelése - GRIN
Randomizált, multicentrikus vizsgálat
Doktori értekezés/értekezés 2007 47 oldal
Minta olvasása
tartalom
2. Anyag és módszerek 11 2.1. Tábornok
2.2. Minimális változású glomerulonephritis (MCGN)
2.2.1. A csoport: A ciklosporin A
2.2.2. B csoport: takrolimusz
2.3. Fókuszi szegmentális szklerotizáló glomerulonephritis (FSGN)
2.3.1. A csoport: angiotenzin receptor antagonista
2.3.2. B csoport: takrolimusz
3. Eredmények
3.1. Közreműködő klinikák
3.2. Betegpopuláció, életkor és nem szerinti megoszlás
3.3. A betegek megoszlása a vizsgálati protokollban
3.4. A betegek alapvető vizsgálati eredményei a vizsgálat kezdetén
3.4.1. Klinikai és biokémiai jellemzők, előkezelés
3.4.2. Szövettani elemzés
3.5. Eredmények 1 év takrolimusz/angiotenzin receptor antagonista kezelés után
3.6. Egyidejű gyógyszeres kezelés
3.7. Az MCGN B (takrolimusz) csoport hosszú távú eredményei 2 és 4 évvel a vizsgálat befejezése után
1. Bemutatkozás
A nefrotikus szindróma a glomerulusok különböző betegségeiben előforduló számos tünet gyűjtőfogalma. Jellemzője a nagy proteinuria (> 3,5 g/d), az ebből eredő hipo- és diszproteinémia a plazma albumin csökkenésével, hiperlipidémiával és kifejezett ödémával (4, 7, 23).
A nephroticus szindróma messze leggyakoribb oka az elsődleges, vagyis az idiopátiás glomerulonephritis. Ez főleg immunológiailag közvetített, és mindkét vesét érinti. Az esetek körülbelül 20% -ában másodlagos nephrotikus szindróma fordul elő. Az alapbetegség és/vagy a kiváltó anyag itt ismert (10).
A glomerulonephritis elsődleges formáit a szöveti leletek alapján osztályozzák (35). A megkülönböztető jellemzők magukban foglalják az egyes glomerulusok teljes vagy fokális érintettségének diffúz bevonását, valamint egyetlen glomerulus szegmentális vagy globális bevonását. A következő formákat különböztetik meg:
a) mesangioproliferatív glomerulonephritis glomeruláris IgA lerakódásokkal
(IgA nephropathia) vagy anélkül
b) minimális változású glomerulonephritis (MCGN)
c) fokális-szegmentális szklerotizáló glomerulonephritis (FSGN)
d) hártyás glomerulonephritis
e) Membranoproliferatív (mesangiocapillary) glomerulonephritis típusú I. típusú, II,
f) Bázismembránellenes antitest glomerulonephritis tüdő érintettsége nélkül
g) immunohisztológiailag negatív, ANCA pozitív glomerulonephritis
A másodlagos glomerulonephritis vagy glomeruláris károsodás okai a diabéteszes nephropathia, egy szisztémás betegség, például szisztémás lupus erythemathodes vagy más kollagenózisok, rosszindulatú daganatok (lymphoma, myeloma multiplex, carcinoma), fertőzések (streptococcus fertőzések után, HIV, HBV, HCV esetén), olyan gyógyszerek, mint pl. Penicillamin, amiloidózis vagy az Alport-kórhoz társuló veleszületett betegség.
Minden formában közös a glomeruláris kapilláris fal megnövekedett permeabilitása egymást követő proteinuriával rendelkező plazmafehérjék számára. Azok a különféle mechanizmusok, amelyek felelősek a diszlipoproteinémiáért hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia, megnövekedett LDL, csökkent HDL és megnövekedett lipoprotein formájában, még nem voltak teljesen feltárva. A csökkent onkotikus plazmanyomás vélhetően stimulálja a koleszterin és az apolipoprotein-B-tartalmú lipoproteinek májszintézisét (28, 30).
Az MCGN és az FSGN klinikai képeit az alábbiakban részletezzük.
Az MCGN a nephrotikus szindróma gyakori oka felnőtteknél (15–25%), és ez a fő ok gyermekeknél és serdülőknél (23). Ez a glomerulusok többnyire idiopátiás betegsége, amely fénymikroszkóp alatt normálisnak tűnik (7., 23.) (1. ábra), de egy immunfluoreszcens vizsgálat az IgM és a C3 komplement mezangiális lerakódásait tárja fel (2) (2. ábra). . A podociták elektronmikroszkóp alatt (10, 15, 29) összeolvadnak (3. ábra), ami a bazális membrán negatív töltésének elvesztéséhez vezet. Ennek eredményeként az alacsony molekulatömegű fehérjék, például az albumin képesek behatolni az alapmembránba (28). A csőszerű reszorpciós kapacitás túlterhelt. Szelektív proteinuria eredmények.
Az MCGN fő tünetei a nephroticus szindróma akut megjelenése, mindig veseelégtelenség kíséretében, szelektív proteinuria akár 20 g/nap, súlyos lefolyásokkal (10). A felnőttek harmadában szintén magas vérnyomás van. A vizeletben jellemző leletek a szelektív proteinuria, számos hialin és szemcsés gomba, ritkán vörösvértestek és soha nem leukociták. A gyanús diagnózis megerősítéséhez mindig vese biopsziára van szükség (7).
1. ábra: MCGN (HE festés)
Az ábra nem szerepel ebben a kivonatban
2. ábra: MCGN (immunfluoreszcencia)
Az ábra nem szerepel ebben a kivonatban
3. ábra: MCGN (elektronmikroszkóp)
Az ábra nem szerepel ebben a kivonatban
A nefrotikus szindrómában szenvedő betegek 10-20% -ában oksági okokból jelen van az FSGN (23, 41). Erre a betegségre jellemző az érintett glomerulusok hyalinizációja és szklerózisa, amely már a fénymikroszkóp alatt is látható (7, 10) (4. ábra). Növekszik a másodlagos FSGN száma és jelentősége, amelyet HIV-fertőzések, heroin-visszaélések, gyógyított, gyors progresszív, fokális elváltozásokkal járó glomerulonephritis, kifejezett elhízás és a krónikus nephropathiák végstádiumai okoznak (23). Az FSGN oka nagyrészt megmagyarázhatatlan (5, 23). Egy extrarenális faktor keringő 50 000 D faktor formájában, amely a glomeruláris permeabilitás növekedését és a szegmentális hegesedést okozza (28).
Az FSGN tünetei hasonlóak az MCGN tüneteihez, de gyakoribb a hematuria és a magas vérnyomás, a vizelet leletét szelektív proteinuria és mikrohematuria határozza meg, 5% -nál nagyobb akantocitákkal. A szegmentális szklerózis mellett az IgG, IgM és C3 komplement diffúz lerakódása (10, 23) (5. ábra) látható a finom szövetben. Az MCGN-hez hasonlóan a podocyták diffúz vesztesége található az elektronmikroszkóp alatt (6. ábra) (15).
Az FSGN hosszú távú lefolyása az MCGN-vel ellentétben kedvezőtlen (29). Szinte minden betegnél a betegség hat éven belül végleges veseelégtelenségben végződik (4, 6). Egy másik nagy probléma a betegség gyakori visszatérése (30-50%) a vesetranszplantáció után, és az ebből eredő rossz hosszú távú prognózis a transzplantációra (10.
Az ábra nem szerepel ebben a kivonatban
4. ábra: FSGN (PAS festés)
Az ábra nem szerepel ebben a kivonatban
Mindkét betegség kezelése számos párhuzamot mutat: mindenekelőtt a nephrotikus szindróma tüneti terápiájában áll a proteinuria csökkentése, az artériás magas vérnyomás kezelése, a diurézis javítása és a lipidszint csökkentése céljából. A speciális terápia lényegében szteroidokat (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) és az immunszuppresszáns ciklosporin A-t (6, 20, 29, 34, 36) foglalja magában.
A jelenlegi terápiás megközelítést részletesebben a „Megbeszélés” fejezet elején ismertetjük. Egyre gyakrabban azonban mindkét betegség terápiás rezisztenciát mutat a glükokortikoszteroidokkal szemben, és nem reagál a ciklosporin A-ra is. Ez számos beteg számára problémás helyzetet eredményez az alapbetegségük kezelésében, mégpedig akkor, amikor a szokásosan alkalmazott gyógyszerek már nem működnek. Az egyik lehetséges kiút a takrolimusz, egy szilárd szervátültetés során alkalmazott immunszuppresszáns gyógyszer (31, 36, 37). Az egyedi megfigyelések és a kezdeti klinikai vizsgálatok a szteroidrezisztens glomerulonephritisben a takrolimuszra adott válasz bizonyítékát mutatták (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Immunszuppresszív hatása körülbelül százszor nagyobb, mint a ciklosporin A-nál (8).
Az immunszuppresszív takrolimusz (FK 506, Prograf®) a Streptomyces tsukubaensisből izolált makrolid, amelynek hatásmechanizmusa hasonló a ciklosporin A-hoz (32). Gátolja az IL-2 termelést és a szekréciót (31) az LC-kötő fehérjéhez való kötődéssel, és mint komplex, mint a ciklosporin A, kalcineurinhoz kötődve. Immunszuppresszív hatása azonban lényegesen erősebb, mint a ciklosporin A-é (32). A takrolimusznak ugyanakkor nagyon változó farmakokinetikája és számos komplex gyógyszerkölcsönhatása is van a citokróm P450, valamint a ciklosporin A révén. A nemkívánatos gyógyszerkölcsönhatások hasonlóak a ciklosporin A-hoz, de fontos különbség a ciklosporin A-hoz képest gyakoribb diabetogenitás (29). Mindkét gyógyszert nem szabad kombinálni egymással.
A takrolimusz javallatait szigorúan határozzák meg. Csak vese- és májtranszplantáció utáni transzplantátum kilökődés és szteroidrezisztens transzplantátum kilökődés megelőzésére engedélyezett ciklosporin A vagy ciklosporin intolerancia miatti váltás esetén (29). Szteroidrezisztens glomerulonephritisben történő alkalmazásra eddig csak néhány klinikai vizsgálat során került sor (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Ennek az indikációnak a hivatalos jóváhagyása még nem áll rendelkezésre. Az itt bemutatott tanulmányban a takrolimusz MCGN-re és FSGN-re gyakorolt hatását tovább kell vizsgálni és összehasonlítani a ciklosporin A-val az eddigi rendelkezésre álló egyedi irodalmi adatok alapján. Ez egy randomizált klinikai multicentrikus vizsgálat, összesen 10 MCGN- vagy FSGN-betegen. A tanulmány vezetője Prof. Dr. B. Krämer, a Regensburgi Egyetemi Klinika második orvosi klinikájának nefrológiai osztálya.
2. Anyag és módszerek
2.1. Tábornok
Ha lehetséges, nyolc hetente kell elvégezni a betegellenőrzést. A következőket határozták meg: vérnyomás, a ciklosporin A vagy a takrolimusz teljes vérszintje, a fehérje kiválasztása a 24 órás vizeletgyűjtésben, az endogén kreatinin clearance, a szérum kreatinin, az összes szérum fehérje, a szérum albumin, a szérum glükóz, a szérum koleszterin, a szérum trigliceridek és a HbA1c. A standardizált vérnyomásmérést az ülő betegen egymás után háromszor, öt perc pihenés után végeztük Riva Rocci (Hgmm) szerint.