Terápia normál emberi immunglobulinokkal
Terápia emberi normál immunglobulinokkal
Első közzététele: 2018. április 4
Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA
KETTŐ: 10.26416/FARM.180.1.2018.1568
Absztrakt
Összegzés
A normál humán immunglobulinokkal végzett kezelés magában foglalja a plazmából származó IgG beadását emberi donoroknak. Az immunglobulin az antitestek koncentrált oldata, amely főleg IgG-t (több mint 95%) tartalmaz, de nagyon kis mennyiségben tartalmaz IgA-t, IgM-et és más fehérjéket is. Az immunglobulinok a passzív immunizálás ágensei, és hatásuk időben korlátozott. Az immunglobulinok első terápiás alkalmazását Bruton írta le 1952-ben, agamaglobulinémiás és visszatérő pneumococcus fertőzésekben szenvedő fiúban (1). Kezdetben az immunglobulint intramuszkulárisan adták be (1950-es évek), majd a tisztító és stabilizáló rendszerek fejlesztése miatt lehetőség nyílt az intravénás útvonal (1970-es évek) alkalmazására, amely lehetővé teszi nagyobb mennyiségek beadását. Az elmúlt 20 év során az immunglobulin terápia szubkután alkalmazásra fejlődött; lehetővé teszi a beteg otthon történő beadását, és ritka szisztémás mellékhatásokkal jár (2) .
A normál humán immunglobulinokat az elsődleges és a másodlagos immunhiány kezelésében, a fertőző betegségek megelőzésében és számos gyulladásos és autoimmun betegség kezelésében alkalmazzák. Terápiás hatékonyságot immunglobulinok helyettesítő terápiájaként értek el elsődleges immunhiányos állapotokban (agamaglobulinemia, veleszületett hypogamaglobulinemia, változó közös immunhiány - IDCV) és másodlagos immunhiányos állapotokban (krónikus limfocita leukémia), mielómában. .
Az elsődleges immunhiányok több mint 200 genetikai betegséget tartalmaznak, amelyekre az immunválasz különböző mértékű károsodása és a visszatérő vagy szokatlanul súlyos fertőzések jellemzők (4) .
Az 1. táblázat (3) tartalmazza azokat a terápiás javallatokat, amelyek esetében a normál humán immunglobulinokat az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) engedélyezte. .
Immunglobulinok vannak jelen terápiás javallatok az alkalmazás módjától, a farmakoterápia típusától és a kezelés időtartamától függően. Az immunglobulinokat helyettesítő, immunmoduláló vagy profilaktikus kezelésként alkalmazzák (1. táblázat). Az immunglobulin-kezelés időtartama: rövidíteni (3 hónapnál rövidebb; 3 dózisig, legfeljebb 2 g/kg-ig, szoros időközönként) vagy hosszú (3 hónap után). A terápiás javallatok gyermekeknek, serdülőknek és felnőtteknek szólnak.
farmakokinetika Az immunglobulinok mennyisége a terméktől és az alkalmazott beadási módtól függ. Adagolás után bőr alatti, A normál humán immunglobulin maximális plazmakoncentrációja két nap (9) vagy 4-6 nap (10) után érhető el a befogadó vérkeringésében. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a normál humán immunglobulin minimális szintjének fenntartására használt dózisok az alkalmazott gyógyszerkészítménytől függenek, az alábbiak szerint:
- Heti 100 mg/testtömeg kg Gammanorm® (10) esetében;
- Heti 0,06 -0,24 g/testtömeg-kg medián dózis a Hizentra®-ra (9) .
Adagolás esetén intramuszkuláris, A normál emberi immunglobulin 2-3 nap múlva biológiailag elérhető a befogadó vérkeringésében (10),
Adagolás után intravénás, A normál humán immunglobulin azonnal és teljesen biológiailag hozzáférhető annak a személynek a vérkeringésében, akinek a gyógyszert beadták. Viszonylag gyorsan oszlik el a plazma és az extravaszkuláris folyadék között. 3-5 nap múlva egyensúly alakul ki az intravaszkuláris és az extravaszkuláris rekesz között (7) .
A normál humán immunglobulinok plazma felezési ideje a gyógyszerkészítménytől függően változik (lásd a 2. táblázatot), és betegenként változhat, különösen az elsődleges immunhiányban (7). A felezési idő 21 és 39 nap között változik (2. táblázat).
Az IgG és IgG komplexeket a sejtekben a retikuloendoteliális rendszer pusztítja el.
A normál humán immunglobulin főleg a normál populációban jelen lévő immunglobulin G-t (IgG) tartalmazza, több mint 95% -ban. Általában legalább 1000 adomány plazmakészletéből készül. Az immunglobulin G alosztályainak megoszlása arányos a natív emberi plazmához (3. táblázat) (7) .
Az immunglobulinoknak összetett hatásmechanizmusuk van. Immunhiány esetén az antitestpótló terápia helyreállítja az alapvető humorális immunitást. Az IgG-k széles spektrumú antitestekkel rendelkeznek a fertőző mikroorganizmusok ellen. Az IgG-k kimutatták a mikrobák és toxinok opszonizáló és semlegesítő aktivitását. A normál humán immunglobulinnal rendelkező készítmények megfelelő adagjai visszaállíthatják a kórosan alacsony immunoglobulin G-koncentráció normál értékeit (7) .
Az immunmoduláló hatás mechanizmusai kevésbé tisztázottak, a specifikus autoimmun patológiától és az egyes genetikai háttérektől függően. Azok a patológiák, amelyekben a hatás rövid távú kezelés után jelentkezik, azt mutatják, hogy a magas szérum IgG-szint semlegesíti a patogén autoantitesteket (16) .
Az immunglobulinok hatásmechanizmusai gyulladásos és autoimmun patológiákban a biológiai céltól függően eltérnek. A T-limfociták szintjén az IL-2, IL-10, TNF-β és IFN-y gátlását okozza, ellenanyagként hatva a CD4 sejtekre. A B-limfociták szintjén az immunglobulinok semlegesítik a termelt antitesteket, és a B-limfocitákhoz kötődve gátolják az antitestek szekrécióját, gátolják az IL-6 és TNF-α termelését és B-limfocita apoptózist indukálnak, semlegesítik az antitesteket és gátolják az Ab termelését a B limfociták kötődése miatt ( 18) .
További javasolt mechanizmusok közé tartozik az antigénkötő hely (anti-idiotípus) megkötése vagy blokkolása és az IgG-hozam növelése. Ezenkívül csökkentik a keringő patogén IgG-t, valamint semlegesítik a keringő komplement-kötő helyeket és zavarják a komplement-kaszkád aktiválódását (7) .
Az immunglobulin gyógyszerek farmakológiai hatású segédanyagokat vagy jelentős mennyiségű nátriumot tartalmazhatnak. Fontos tudni ezeket az információkat, és a gyógyszer szükségleteinek megfelelően kell megválasztani a gyógyszerkészítményt (4. táblázat).
Mellékhatások az immunglobulin terápiával szemben
Az immunglobulin terápiát általában biztonságosnak tekintik; a jelentett mellékhatások előfordulása az irodalomban a betegek 1% -áról 81% -ra vagy infúzióra változik. A legtöbb reakció enyhe és reverzibilis. A mellékhatások az immunglobulin beadásával kapcsolatos mechanizmus vagy előfordulási idő szerint osztályozhatók (azonnali vagy késleltetett) (3) .
Az azonnali mellékhatások az intravénás infúzióhoz kapcsolódnak, általában enyheek vagy mérsékeltek, és tüneti módon paracetamollal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, antihisztaminokkal vagy kortikoszteroidokkal kezelhetők. A mellékhatásokat elősegíti a túlzott infúziós sebesség vagy az IgG nagy dózisa.
A szérum IgG első beadása előtt értékelni kell a máj és a vesefunkciót, és haemoleukogramot kell végezni. Az immunoglobulin beadása előtt a betegeket megfelelően hidratálni kell. Javasolt olyan gyógyszerkészítményt választani, amely iv. amely nem tartalmaz szénhidrátot vagy használja az alkalmazás módját s.c. korábban vesebetegségben szenvedő betegeknél vagy időseknél (16) .
Azonnal jelentett mellékhatások (6 óra az immunglobulin beadása után) (3,19):
- enyhe és közepes gyakoriság: fejfájás (leggyakoribb), émelygés, rossz közérzet, myalgia, arthralgia, láz, hidegrázás, mellkasi kényelmetlenség, láz, hidegrázás, nasopharyngitis, oropharyngealis vezikulák, mellkasi kényelmetlenség;
- enyhe és mérsékelt nem gyakori: bőrreakciók, fáradtság, nehézlégzés, hátfájás, hányás, hasmenés, vérnyomás-változások és tachycardia;
- súlyos (nagyon ritka): anafilaxiás típusú allergiás reakciók iv. magas anti-IgA antitest titerű betegeknél.
S.c. beadása után előfordulhatnak az injekció beadásának helyén: duzzanat, gyulladás, bőrpír, induráció, helyi hő, viszketés, véraláfutás és átmeneti kiütés. Mérsékeltek vagy enyheek, 24-48 óra alatt eltűnnek.
Késleltetett mellékhatások több mint 6 órával vagy néhány nappal az immunoglobulin infúzió megkezdése után fordulnak elő, és nagy dózisok alkalmazása előnyben részesíti őket. Ezek a mellékhatások súlyosak lehetnek (alacsony a gyakoriság), és magukban foglalják: migrént, aszeptikus meningitis szindrómát, akut veseelégtelenséget, tromboembóliás eseményeket (miokardiális infarktus, stroke, mélyvénás trombózis és tüdőembólia), hematológiai szövődményeket (hemolitikus anaemia). leukopenia, neutropenia), pulmonalis szövődmények és pseudohyponatremia (3) .
Ritkán a normál humán immunglobulin anafilaxiás reakcióval is kiválthatja a vérnyomás csökkenését, még azoknál a betegeknél is, akik korábban tolerálták a normál humán immunglobulin kezelését (9) .
A fertőző ágensekkel való fertőzés veszélye
Plazmából vagy emberi vérből előállított gyógyszerek továbbításakor a fertőző ágensek továbbadásának lehetősége nem zárható ki teljesen. Ez vonatkozik ismeretlen vagy új vírusokra és egyéb kórokozókra is. Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek használatából eredő fertőzések megelőzésére szolgáló standard intézkedések közé tartozik a donor kiválasztása, az egyes adományozott minták és plazmatartalékok vizsgálata a fertőzés specifikus markereinek kimutatására, valamint az inaktiválás hatékony lépéseinek bevezetése/vírusok eltávolítása. A megtett intézkedéseket hatékonynak tekintik a kapszulázott vírusok, például a HIV, HBV és HCV, valamint a nem kapszulázott HAV vírusok és a B19 parvovírus esetében (9) .
A klinikai tapasztalatok megerősítik a hepatitis A vagy a parvovírus B19 immunglobulinok általi átvitelének hiányát (9). A vírusok inaktiválására használt PCR (Polymerase Chain Reaction) technika (más néven láncpolimerizációs reakció) alkalmazása miatt 1996 óta egyetlen hepatitis C esetet sem jelentettek (3). .
Az immunglobulin beadása legalább 6 hétig, de legfeljebb 3 hónapig csökkentheti az élő attenuált vírusoltások, például kanyaró, rubeola, járványos mumpsz és bárányhimlő oltások hatékonyságát (9) .
A kezelést az immunhiányos betegségek kezelésében jártas szakorvos indítja és ellenőrzi.
Szubsztitúciós terápiában szükség lehet a beadott dózis egyénre szabására, a farmakokinetikai válasz, a klinikai lefolyás és a minimális plazma IgG-koncentráció függvényében a következő dózis előtt. Így a CPR-ek indikatív adatokat szolgáltatnak.
Sc alkalmazásakor az adagolási ütemtervnek legalább 5–6 g/l minimális (a következő dózis előtt mérve) IgG-koncentráció elérését kell eredményeznie, és arra kell törekednie, hogy a plazma IgG-koncentráció-tartományon belül legyen. életkor (9) .
Legalább 0,2–0,5 g/testtömeg-kg telítő dózisra lehet szükség. Szükség lehet több napra osztani. Az egyensúlyi állapotban lévő IgG-koncentrációk után fenntartó dózisokat adnak be ismétlődő időközönként, így a havi kumulatív dózis kb. 0,4-0,8 g/testtömeg-kg (2-4 ml/testtömeg-kg). test). Minden egyes adag beadható különböző anatómiai helyekre (9) .
A szubkután beadásra szánt normál humán immunglobulint szigorúan ilyen módon adják be, ha véletlenül erekben adják be, a betegek sokkot érhetnek (9). Farmakográfiai rendek az s.c. adagolásához és én. az 5. táblázat mutatja.
Az iv. Beadott immunglobulinok dózisa és kezelési rendje a terápiás javallat szerint állapítják meg. A terápiás sémákat ajánlásként mutatjuk be, mivel szükség lehet az adag egyénileg történő beállítására a farmakokinetikai és klinikai válasz függvényében.
A normál humán immunglobulint intravénás infúzióban kell beadni, kezdeti adagolási sebességgel 0,3 ml/kg g/óra óránként körülbelül 30 percig. Jól tolerálva az adagolás sebessége fokozatosan, maximum 4,8 ml/kg g.c-ig növelhető. óránként (15). Az intravénásán beadott immunglobulinok farmakográfiája a 6. táblázat mutatja.
Minden olyan beteg, aki Ig-t kapott megköveteli: megfelelő hidratálást az Ig intravénás infúzió megkezdése előtt; diurézis monitorozása; a kreatininértékek monitorozása; a hurok diuretikumok egyidejű használatának elkerülése (7) .
Különleges tárolási előírások
Az immunglobulinok biológiai gyógyszerek, ezért az első felnyitás után azonnal fel kell használni őket. Az SPC előírásaival összhangban kell tartani őket. Ne fagyjon le, és ne tárolja hűtőszekrényben (2–8 ° C) vagy legfeljebb 25 ° C hőmérsékleten (4. táblázat).
Az immunglobulin terápiát számos kórképre szánják. Ez egy drága és összetett terápia, amely sok beteg számára megnövelheti a várható élettartamot.
Az egyes immunglobulin-gyógyszerek tartalma, összetétele és jellemzői különféle káros hatásokat okozhatnak a betegek számára. A beteg kórtörténetének és a kockázati tényezőknek (már meglévő állapot, életkor és társbetegségek) korrelálni kell az egyes immunglobulin gyógyszerkészítmények jellemzőivel. Az immunglobulinok beadása előtt az orvosnak gondosan értékelnie kell a beteget, különösen a kockázati tényezők (veseelégtelenség, cukorbetegség, magas vérnyomás, hiperkoleszterinémia, gyógyszeres kezelés és IgA-hiány) szempontjából. Különleges óvintézkedéseket kell figyelembe venni a szív- és érrendszeri és trombotikus rendellenességek vagy események kórtörténetében.
Az intravénás készítményeknél figyelni kell a CPR által ajánlott dózist és sebességet. Szükség esetén azonban a farmakográfiát (alacsonyabb dózisok, az adagolás töredezettsége) egyedileg kell meghatározni a mellékhatások csökkentése vagy elkerülése érdekében. Egyes betegeknek a mellékhatások elkerülése érdekében kisebb, idő szerint töredezett adagolási rendre lehet szükségük.