Terápiás stratégia során; glükokortikoid megvonás - Swiss Medical Review
összefoglaló
A glükokortikoidok felírása általános az orvosi gyakorlatban, és klasszikusan többszörös szövődményekkel jár. Amikor csak lehetséges, a glükokortikoidok bármelyikét felíró orvosnak a kezelt patológiától függően a lehető leggyorsabban meg kell fontolnia és meg kell várnia a hormon elválasztását. Különösen a hipotalamusz-hipofízis tengelyére gyakorolt hatása révén a glükokortikoidok másodlagos mellékvese-elégtelenséget okozhatnak. Ez a főként stresszes helyzetekben megnyilvánuló szövődmény a kortikoszteroid terápia abbahagyása után hosszú ideig fennmaradhat. Nincs egyetlen olyan tényező, amely megbízhatóan megjósolhatja a másodlagos mellékvese-elégtelenség előfordulását, és a klinikai érzék továbbra is alapvető elem a diagnózisban. A másodlagos mellékvese elégtelenségének gyanúja szükség esetén megfelelő dinamikus vizsgálatokkal megerősíthető. Stresszes helyzetekben glükokortikoid szubsztitúció ajánlott a stressz mértékétől függően. Végül egy fokozatos és nem túl gyors elválasztás csökkenti a másodlagos mellékvese-elégtelenség kockázatát.
Bevezetés
1952-ben írta le Fraser és társszerzõi 1 elsõ alkalommal egy olyan beteg halálát, akinek kortizolos helyettesítését megszakították, súlyos posztoperatív következményekkel járó hipotenzió. A boncoláskor a szerzők atrófiás mellékvese jelenlétét figyelték meg, ezért sejtették az akut mellékvese-elégtelenség lehetőségét glükokortikoidokkal kezelt és nagy stressznek kitett betegeknél. A stresszes helyzetekben a glükokortikoidok pótlására vonatkozó ajánlások ezen első leírásokon és az azóta megszerzett ismereteken alapulnak a glükokortikoid szekréció és működés fiziológiájáról, és arra késztettek bennünket, hogy újra megvitassuk a hosszú távú kortikoszteroid terápia kockázatait.
A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyének élettana
A kortizol szekrécióját a mellékvesék a hipotalamusz-hipofízis szintjén integrált válasz útján szabályozzák. A hipotalamusz szekretálja a CRF-t (kortikotropin-felszabadító faktor vagy kortikoliberin) és az arginin-vazopresszint (AVP), amelyek erősen stimulálják az ACTH szekrécióját az agyalapi mirigy elülső részén. Az ACTH mellékvese szintjén indukálja a kortizol szintézisét és felszabadulását. Az ACTH egy reggeli csúccsal pulzálódik, és trofikus hatással van a mellékvesékre. A kortizol, amelynek szekréciója az ACTH szekréciójának cirkadián ritmusát követi, negatív visszacsatolási hatással van a CRF hipotalamusz szekréciójára és az agyalapi mirigy elülső hipofízisének szekréciójára (1. ábra).
A legújabb mérési módszerek szerint a kortizol napi termelése 5,5-5,7 mg/m 2 vagy 15,5-16,0 mmol/m 2/24 óra nagyságrendű, 2,3 vagy körülbelül 10-15 mg/nap egy felnőtt esetében. Szokásos klinikai helyzetben tehát a 30 mg hidrokortizon vagy 7,5 mg prednizon napi pótdózisa már felismerhető szuprafiziológiásnak.
A glükokortikoidok funkciói sokfélék: immunmodulátor, szénhidrát gyulladásgátló szabályozó és hidromineralis homeosztázis. Érdekes módon a glükokortikoidokra adott szöveti válasz nagymértékben változik az egyének között. Ez segíthet megmagyarázni a glükokortikoidokkal kapcsolatos mellékhatások kialakulásának különböző egyéni érzékenységét. Ez szintén bonyolítja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely integritásának mérésére szolgáló dinamikus tesztek értelmezését.
A glükokortikoidok adagolása (szuprafiziológiai dózisokban) gátolja a CRF és az ACTH felszabadulását, következésképpen a kortizol endogén termelését. A pulzáló ACTH-szekréció elhúzódó gátlása a mellékvese atrófiáját idézheti elő. A mellékvese atrófiája a relatív mellékvese-elégtelenség tartósan fennmaradó, gyakran elhúzódó anatómiai szubsztrátja, amely stresszes helyzetekben nyilvánulhat meg.
A kortikoszteroid terápia leállításakor a HHS tengely normájához való visszatérés kinetikája pontosan követi az evolúciót, de ennek időtartama egyénenként jelentősen változhat az előírt glükokortikoidok dózisától és időtartamától függően. Általában először az agyalapi mirigy elülső szakaszában az ACTH-szekréció fokozatos normalizálódása következik, majd fiziológiai kortizol-szekréció következik a mellékveséből. A szakirodalom legfeljebb egy évig terjedő időket ír le a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengelyének fokozatos normalizálódása érdekében. 4
A glükokortikoid megvonásának klinikai megnyilvánulásai
A glükokortikoidok dózisának abbahagyása vagy csökkentése klinikai megnyilvánulásai változóak. Három helyzetet figyelhetünk meg:
A. Az alapbetegség reaktiválása, amely szükségessé tette a glükokortikoidok szedését. Ehhez meg kell növelni az adagokat.
B. Másodlagos mellékvese elégtelenség. Ez a ritka szövődmény általában stressz alatt (műtét, interakciós betegség vagy egyéb súlyos stressz) jelentkezik, ami súlyos hipotenzióhoz vagy akár sokkhoz vezethet. Összekapcsolódik a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengelyének jelentős gátlásával, valamint a mellékvese atrófiájával. A szövődmény jól dokumentált esetei valószínűleg alacsonyak. 5.
C. Glükokortikoid megvonási szindróma. A páciens számos olyan nem specifikus tünettel jelentkezhet, mint letargia, depresszió, étvágytalanság, hányinger, myalgia és arthralgia, amelyeket néha nehéz megkülönböztetni az alapbetegség reaktivációjától, és amelyek a mellékvese elégtelenségére utalhatnak. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelye azonban nem lassul le ebben a klinikai képben. 6 Általában akkor fordul elő, amikor a glükokortikoidok dózisa a szokásos fiziológiai szubsztitúciós dózisok alatt van, de szuprafiziológiai dózisokkal is leírják. Ennek a klinikai entitásnak az etiológiája kevéssé ismert, de összefüggésbe hozható a glükokortikoidok központi hatásával, a függőség jelenségével és/vagy esetleg a glükokortikoidok receptorainak deszenzitizációjával. Ez a diagnózis csak akkor állítható fel, ha az alapbetegség reaktivációját kizárták, és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengelyének integritását dinamikus teszteléssel megerősítették. A kezelés elvileg a glükokortikoidok dózisának ideiglenes növeléséből és a lassabb megvonásból áll.
A glükokortikoidok exogén beadásának következményei a HPA tengelyen
Az exogén glükokortikoidok fő hatása a HPA tengelyre az ACTH és CRF szekréciójának gátlása. A glükokortikoidok szuppresszív hatása elsősorban az adagtól, a kezelés időtartamától, a beadás módjától és idejétől függ.
Dózisok: Számos vizsgálatban egyértelműen kimutatták, hogy a glükokortikoidok nagy dózisának beadása fontos tényező a hipotalamusz-hipofízis tengelyének elnyomásában. 7,8 Ezzel szemben számos tanulmány kimutatta, hogy napi körülbelül 5 mg prednizon hozzávetőleges szubsztitúciós dózis mellett szinte minden beteg fenntartja a HPA tengely normális válaszát a dinamikus tesztekre. 5.