Thieme E-folyóiratok - Diabetológia és anyagcsere absztrakt
Kutatási kérdés: Az elhízás és a cukorbetegségre való hajlam nagyrészt genetikailag meghatározott. A releváns kockázati gének, a környezettel, különösen az étel összetevőivel való kölcsönhatásuk, valamint az inzulinrezisztenciához és a cukorbetegséghez vezető patomechanizmusok nem teljesen ismertek. Ezért az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kialakulását és előrehaladását az emberi metabolikus szindróma poligén egérmodelljében a fehér zsírszövet (WAT) és a Langerhans-szigetek gén expressziójának elemzésével kell megvizsgálni.
MÓDSZEREK: A diétás intervenciós vizsgálatokat NZO-val és származékos NZL egerekkel végeztük. A szénhidrátokat tartalmazó magas zsírtartalmú étrend (HF: 14,6% zsírtartalom) korai elhízáshoz, inzulinrezisztenciához és T2D-hez vezetett mindkét egér törzsben. Az alacsony zsírtartalmú étrend (SD: 3,3% zsírtartalom) és a cukorbetegséget védő, szénhidrátmentes, magas zsírtartalmú étrend (CHF: 30,2% zsír) szolgált kontroll étrendként. Az Affymetrix GeneChips 430 2.0 segítségével létrehozták a zsírszövet genomszintű expressziós profilját. A hasnyálmirigy-szigeteket lézeres alapú mikropreparációval (LCM) izoláltuk, és expressziós profiljukat is elemeztük. A differenciálisan expresszált géneket valós idejű PCR-rel validáltuk.
Eredmények: Az elhízott NZO egerek WAT-jában a HF a nukleáris gének csökkent expresszióját okozza az oxidatív foszforilációhoz (Oxphos) és a lipogén enzimek alacsonyabb expresszióját, ami zsírraktározási rendellenességet jelez. A zsírszövet tágulása a makrofágok késleltetett beszivárgásához vezet a WAT-ba is. Szigetsejtekben a diabetogén HF az Oxphos gének és a proliferációs markerek fokozott expresszióját okozza. Összesen 37 már annotált gént (pl. Cacna1d, Cck, Mlxipl, Pcsk2, Scd1, Tmem27) azonosítottak, amelyek differenciális expressziója korrelál a T2D fejlődésével. A cukorbetegség kialakulásával összefüggő, differenciálisan expresszált szigetsejt-gének és a génvariánsok (SNP) összefüggése a T2D-re vonatkozóan két, az egész genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatban (GWA; WTCCC és DGI) lehetővé tette 24 új, még nem specifikált diabéteszjelölt gén azonosítását.
Következtetés: Az elhízott NZO egerek csökkent zsíroxidációs és tárolási kapacitása lehet az oka az inzulinrezisztencia kialakulásának ebben a modellben. Úgy tűnik, hogy az oxfosz központi szerepet játszik az elhízás és a T2D kialakulásában, mind a WAT-ban, mind a szigeti sejtekben. A szigeti sejtek lézerrel történő mikropreparációja és az expressziós adatok korrelációja az emberi GWA-kkal lehetővé teszi az új diabéteszjelölt gének azonosítását Langerhans szigetén.