Tünetmentes hiperurikémia Van-e küszöbérték, amely felett a kezelést Online CFD-nek kell adni

67 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg, állapota után A ramus interventricularis anterior (RIVA, LAD) szívizominfarktusát és sztentelését, az artériás hipertóniát és a hipertrigliceridémiát mutatják be háziorvosnak ellenőrzés céljából. A húgysav a szérumban 11,6 mg/dl. Eddig nincs köszvényes roham vagy vesekő. A köszvénynek nincs ismert genetikai törzse. Ha ezt a beteget pl. Allopurinollal kezelik, a jövőbeli köszvényes megnyilvánulások megelőzése és/vagy a szív- és érrendszeri vagy vesekockázat pozitív befolyásolása érdekében?

hiperurikémia

Nyilvánvalóan hiányoznak a tünetmentes hiperurikémia megelőző gyógyszeres kezelését vizsgáló magas színvonalú tanulmányok. A lehetséges pozitív hatás eddig rendelkezésre álló indikációi legfeljebb hipotézist jelentenek. Tekintettel a ritka, de potenciálisan halálos kimenetelű allopurinol-túlérzékenységi szindrómára, tartózkodni kell az allopurinol-terápiától aszimptomatikus hyperuricemia miatt. Ez vonatkozik a szérum nagyon magas húgysavszintjére is.

háttér

A DEGAM S1 cselekvési ajánlása általában tünetmentes hiperurikémia esetén a gyógyszeres kezeléstől való tartózkodást javasolja [1]. Nincs kifejezett kijelentés a nagyon magas húgysavszintekről. A német egészségügyi ellátás valóságában azonban az Észak-Rajna-Vesztfáliában megkérdezett háziorvosok egy csoportjának mintegy 60% -a korábbi tünetekkel nem járó betegeket köszvényes rohamok nélkül is kezel, ha a húgysavszint meghaladja a 8 mg/dl-t [2]. Ennek lehetséges okai egyrészt a köszvényes rohamok és az urátlerakódások megnyilvánulásainak elsődleges megelőzése (urolithiasis, tophus kialakulás), másrészt a szív- és érrendszeri események és a veseelégtelenség megelőzése. Úgy tűnik, hogy az orvosoknak nehéz egyszerűen kezeletlenül hagyni őket, különösen nagyon magas húgysavszint esetén.

Felmerül a kérdés, hogy a húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelés valóban megakadályozhatja-e a köszvény megnyilvánulását, vagy ez a kezelés jótékony hatással van-e a kardiovaszkuláris végpontokra vagy a progresszív veseelégtelenségre.

Jelenlegi tanulmányok

2014-ben multinacionális, bizonyítékokon alapuló ajánlásokat tettek közzé a köszvény diagnosztizálására és kezelésére [3]. Ez a szisztematikus irodalomkutatás csak három, a fentiekben vázolt témában végzett vizsgálatot tudott azonosítani (kevés esettel, a három közül egyik sem talált jelentős előnyöket a tünetmentes hiperurikémia kezelésében). Ezért a keresést a 2013-tól kezdődő időszakra korlátoztuk. Rendszertelen szakirodalmi keresést végeztünk a Medline/Pubmed és a Cochrane szisztematikus áttekintések adatbázisában a következő keresési kifejezések használatával: tünetmentes hiperurikémia, kezelés vagy gyógyszeres kezelés, allopurinol vagy febuxosztát, vesebetegség vagy veseelégtelenség vagy krónikus vesebetegség, jó ízületi gyulladás vagy kardiovaszkuláris események megelőzése. Csak néhány, a témával foglalkozó cikk volt azonosítható.

Eredmények

Egy három éves, nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálatban, regisztráció és előre meghatározott elsődleges végpont nélkül, egy kínai munkacsoport 176, 2-es típusú cukorbetegségben és tünetmentes hiperurikémiában szenvedő betegnél vizsgálta az allopurinollal végzett kezelés hatását a veseműködésre [4]. A GFR szignifikánsan kisebb csökkenését regisztrálták az allopurinol csoportban (-0,8 ml/perc, szemben a -4,9 ml/min a kontroll csoportban), és az újonnan kialakult diabéteszes nephropathiában szenvedő betegek aránya alacsonyabb volt az allopurinol kezelésében ( 8,0%, szemben a kontrollcsoport 13,6% -ával). Ez a különbség azonban nem volt szignifikáns, amit a szerzők elsősorban a vizsgálatban szereplő esetek elégtelen számának tulajdonítanak. Valójában az 5,6% -os abszolút kockázatcsökkenés, és ezért a 18 beteg kezeléséhez szükséges szám - amelyet egy magas színvonalú, nagy esetekkel végzett tanulmány is megerősített - erős érv lenne a kezelés mellett. Ennek a nagy esetekkel rendelkező tanulmánynak azonban meg kell felelnie a magas színvonalú RCT egyéb minőségi kritériumainak is, azaz kettős-vak, placebo kontroll és előre meghatározott elsődleges végpont.

Ugyanezen tanulmány egy másik publikációjában a szerzők az allopurinol csoportban a carotis artéria intima-media vastagságának javulásáról számoltak be a kontrollokkal összehasonlítva [5]. A fent említett minőségi hiányokon kívül ez a publikáció nem nyújt bizonyítékot a beteg szempontjából releváns eredményekről.

Egy 2010-ben közzétett, randomizált, kontrollált vizsgálat során 113 ismert krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegnél (GFR 60 ml/perc) vizsgálták az allopurinol hatását a veseműködésre és a kardiovaszkuláris események gyakoriságára [6]. A kontroll csoportban a GFR szignifikáns csökkenést mutatott az allopurinol csoporthoz képest (+1,4 ml/perc allopurinol alatt, szemben –3,6 ml/perc a kontroll csoportban). A két csoport között nem volt különbség az új dialízis követelmények tekintetében (csak egy-egy eset). A kardiovaszkuláris események az allopurinollal kezelt betegek 12,3% -ánál és a kontroll betegek 26,8% -ánál fordultak elő (p = 0,039). A tanulmánynak azonban van néhány végzetes hibája, ami érvényteleníti az eredményeket. Egyrészt a tanulmányt nem regisztrálták. Amennyire a kiadványból kiderül, előzetesen nem határoztak meg elsődleges végpontot. A kardiovaszkuláris esemény meghatározása nem felel meg a nemzetközi szabványnak (például a szívelégtelenséget és az aritmiákat is "eseménynek" számolták).

A közelmúltban tették közzé ennek az RCT-nek az ötéves nyomon követését, amelyben az eredeti 113 betegből 107-et jelentettek [7]. A teljes időszak alatt 16 (28%) kardiovaszkuláris esemény volt az allopurinol csoportban és 23 (41%) a kontroll csoportban. A zavaró változókra történő kiigazítás után a veszélyességi arány 0,43 volt (95% CI 0,21–0,88, p = 0,02). Sötétben marad azonban, hogy mely zavaró változókat vették figyelembe, és nyilvánvalóan a kardiovaszkuláris események eltérő meghatározását használták a nyomonkövetési vizsgálatban, mivel a két publikáció számainak összeadása egyébként helytelen. A két csoport nem különbözött az összes okból származó mortalitás tekintetében (30,3% az allopurinol, 33,9% a kontroll csoport esetében).

Nem tudtunk azonosítani egy randomizált, kontrollált vizsgálatot, amely a húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelés megelőző hatásait vizsgálta a köszvény megnyilvánulásának előfordulására aszimptomatikus hiperurikémiás betegeknél. Egy retrospektív kohortos vizsgálat kimutatta, hogy az akut köszvény kialakulásának kockázata a kezdeti húgysavszinttel együtt növekszik. Egy hét és fél éves követési perióduson belül a betegek csak 0,1% -ának volt köszvényes rohama, akiknél a kezdő húgysavszint 7 mg/dl alatt volt. 7 és 8,4 mg/dl közötti húgysav esetén a köszvény előfordulása a megfigyelési időszakban 1,5%, 8,5 és 9,9 mg/dl között 12,5%, 10 mg/dl felett pedig 45 volt, 5%. A 10 mg/dl feletti húgysavszint tehát 6% -os éves előfordulással járna. Sajnos csak találgatni lehet, hogy ezek a köszvényes rohamok hányada megelőzhető a profilaktikus húgysavcsökkentő terápiával. Magas színvonalú, randomizált, kontrollált vizsgálatot kellene itt elvégezni az egyértelműség érdekében.

Tekintettel arra, hogy a köszvény első rohama fájdalmas és kényelmetlen, de nem életveszélyes, a megelőző gyógyszeres kezelés kockázata és költségei állnak az előtérben. A JAMA szerkesztőségében a szerzők egyértelműen felszólalnak a tünetmentes hiperurikémia allopurinollal történő kezelése ellen [8]. Tíz súlyos mellékhatásról számolnak be, melyek közül az allopurinol túlérzékenységi szindróma végzetes következményekkel jár, ami 100 000 esetből körülbelül 8-ban várható [9]. Megdöbbentő azonban, hogy a szerzők három kivételt engedélyeznek a tünetmentes hiperurikémia allopurinol kezelésére:

  • 1. Férfiaknál 13 mg/dl, nőknél 10 mg/dl húgysavszint mellett, mert állítólag a veseelégtelenség progressziója pozitívan befolyásolható. A 2002-es év elbeszélő áttekintő cikke igazoló irodalomként szerepel itt - teljesen elégtelenül.
  • 2. Ha a húgysav napi 1100 mg-ot meghaladja a vizelettel. Ezt a kivételt két megkérdőjelezhető tanulmány igazolja 1974-ből és 1986-ból.
  • 3. A rádió vagy kemoterápia előtt álló betegeknél a tumor lízis szindróma megelőzése érdekében. Az 1974-es esettanulmányt erre a kivételre is felhasználják.

Tehát nem követheti e szerzők kivételszabályait, akik megsértik a jelenlegi irányelveket.

Összességében figyelemre méltóan hiányoznak a magas színvonalú vizsgálatok, ezért jelenleg nincs olyan meggyőző bizonyíték, amely igazolná az aszimptomatikus hiperurikémia kezelését. A hiperurikémia mint rizikófaktor és a szív- és érrendszeri események között valószínűleg hiányzó epidemiológiai kapcsolat, amint azt két nagy skandináv kohorszban nemrégiben bizonyították [10], a megelőző gyógyszeralapú húgysavcsökkentés ellen szól. A gyógyszeres kezelés nem ajánlása nyilvánvalóan a nagyon magas húgysavszintekre is vonatkozik, még akkor is, ha itt várható a köszvényes rohamok magas előfordulása.

1. Engel B, Prautzsch H. DEGAM S1 cselekvési ajánlás: Gyakori köszvényes rohamok és krónikus köszvény. www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/S1-Handlungsempfänger/S1-HE_chronische%20 Gicht_Langfassung_2.pdf (utolsó hozzáférés: 2015. november 23.)

2. Engel B, Bleckwenn M, Weckbecker K. Hogyan kezelik a háziorvosok a köszvényt? Az NRW felmérésének eredményei. Z Allg Med 2014; 90: 277-281

3. Sivera F, Andreas M, Carmona L és mtsai. Multinacionális, bizonyítékokon alapuló ajánlások a köszvény diagnosztizálására és kezelésére: a reumatológusok széles csoportjának szisztematikus áttekintése és szakértői véleményének integrálása a 3e kezdeményezésbe. Ann Rheum Dis 2014; 73, 328-335

4. Liu P, Chen Y, Wang B és mtsai. Az allopurinol-kezelés javítja a vesefunkciót 2-es típusú cukorbetegségben és tünetmentes hiperurikémiában szenvedő betegeknél: 3 éves randomizált, párhuzamosan kontrollált vizsgálat. Clin Endocrinol 2015; 83: 475-482

5. Liu P, Wang H, Zhang F és mtsai. Az allopurinol hatása a carotis intima-media vastagságára 2-es típusú cukorbetegségben és aszimptomatikus hyperuricémiában szenvedő betegeknél: hároméves randomizált, párhuzamosan kontrollált vizsgálat. Intern Med 2015; 54: 2169-2137

6. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U és mtsai. Az allopurinol hatása krónikus vesebetegség progressziójában és kardiovaszkuláris kockázatban. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1388-1393

7. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U és mtsai. Allopurinol, a CKD és a kardiovaszkuláris események progressziója: egy randomizált, kontrollált vizsgálat hosszú távú nyomon követése. A J Vese Dis 2015-ben; 65: 543-549

8. Carnovale C, Venegoni M, Clementi E. Allopurinol túlzott felhasználása tünetmentes hiperurikémiában. Tanítható pillanat. JAMA Belgyógyászat 2014; 174: 1031-1032

9. Gutierrez-Marcias A, Lizzaralde-Palacious E, Martinez-Odriozola P és mtsai. Végzetes allopurinol-túlérzékenységi szindróma tünetmentes hiperurikémia kezelése után. BMJ 2005; 331: 623-624

10. Palmer ™, Nordestgaard BG, Benn M és mtsai. A plazma húgysav asszociációja iszkémiás szívbetegséggel és vérnyomással: Két nagy kohorsz Mendel-féle randomizációs elemzése. BMJ 2013; 347: f4262