Új megközelítések a krónikus hepatitis C terápia PZ - Pharmazeutische Zeitung
Manfred Schubert-Zsilavecz és Stefan Zeuzem/Krónikus hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek esetében a terápia jelentősen megváltozott. A vírusmolekulákat közvetlenül támadó új gyógyszerekkel megnő a vírus végleges megszüntetésének esélye. A jövőben ez akár interferon beadása nélkül is elérhető.
A hepatitis C vírusfertőzés (HCV fertőzés) a máj fertőző betegsége, és a májátültetések leggyakoribb oka. Világszerte terjesztik és parenterálisan továbbítják. Az akut HCV-fertőzés többnyire tünetmentes és többnyire klinikailag normális marad.
Tanulmányok kimutatták, hogy a fertőzöttek 50-85 százaléka nem szabadul meg a vírustól az első hat hónapban - és így értelemszerűen áttér a krónikus fertőzés szakaszára. A krónikus HCV-fertőzés több mint hat hónapig tartó HCV-fertőzés (HCV-RNS pozitív). Ez különböző mértékben klinikailag, kémiailag és/vagy szövettanilag kimutatható májkárosodáshoz és extrahepatikus megnyilvánuláshoz vezethet.
Becslések szerint világszerte 170 millió embernek van krónikus hepatitis C-je. Közülük csak körülbelül 10 millióan élnek az USA-ban és Európában, és így hozzáférhetnek a kialakult és jövőbeni terápiás lehetőségekhez.
A terápia célja tartós virológiai válasz (SVR: tartós virológiai válasz), amelyet úgy határoznak meg, hogy a HCV-specifikus RNS bizonyítékának hiánya legalább tizenkét héttel a kezelés befejezése után egy érzékeny molekuláris kimutatási módszerrel. Az SVR a morbiditás és a mortalitás csökkenésével jár, és a HCV-fertőzés gyógyításának tekinthető.
Akut HCV fertőzés terápiája
A hepatitis C vírusok (több genotípus) nagy változékonysága miatt - ellentétben a HBV fertőzés megelőzésével - nincs vakcina. Az 1. genotípus különösen fontos Európa számára (1. ábra).
Az akut HCV-fertőzés szokásos terápiája pegilezett alfa-interferonnal (PegINFα) történő monoterápia. A kezelés 24 héten keresztül zajlik, és nagyon magas (85 százalék feletti) gyógyulási arányhoz kapcsolódik, megfelelő betartással. Akut hepatitis C esetén proteázinhibitorokkal (PI) és ribavirinnel (RBV) végzett hármas kezeléssel kapcsolatos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.
Ez eltér a HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél. Itt az akut hepatitis C jelenlegi szokásos terápiája a PegINFα beadásából áll, általában súlyhoz igazított RBV-vel kombinálva.
Nincs "átlagos díjazás": Az átalánycsökkentés, a gyógyszerészi díjazás alapköve, csökkentése kizárt az ABDA számára.
Hármas terápia krónikus HCV fertőzés esetén
2011-ben a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek szokásos terápiája alapvetően megváltozott. Ennek oka a két proteázgátló, a boceprevir (Victrelis ®) és a telaprevir (Incivo ®) jóváhagyása krónikus HCV fertőzés kezelésére PegINFα és RBV kombinációban (2. ábra).
Hármas terápiával a tartós virológiai válasz (SVR) aránya jelentősen megnő: a kezdeti kezelésben 38-ról 44-ről 63-ra 75% -ra, a korábban kezelt betegeknél 17-ről 21% -ra 59-ről 66% -ra a kettős kombinált terápiához képest önmagában PegINFα-val és RBV-vel. A hármas terápia másik fő előnye a terápia lerövidítése 24-28 hétre; ez a kezdeti terápiában szenvedő betegek többségében, valamint a korábbi terápia után visszaeső betegeknél lehetséges.
A boceprevir és a telaprevir kezelési rendje azonban jelentősen eltér egymástól; ez a PegINFα/RBV iniciációs fázis (»bevezetés«) használatára, a proteáz inhibitor alkalmazásának időtartamára, a terápia teljes időtartamára, a terápia rövidítésére szolgáló HCV-RNS vizsgálatokra és a leállítási szabályokra (a proteáz inhibitor vagy az összes három gyógyszer). Ezenkívül figyelembe kell venni a vírusrezisztencia kialakulását, az új mellékhatások kezelését és az esetleges súlyos, klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásokat a két hatóanyag alkalmazásakor.
Mindkét PI esetében vagy a teljes adagot kell beadni, vagy a terápiát le kell állítani. A dózis csökkentése alapvetően kizárt a terápia kudarcával szembeni rezisztencia kialakulásának kockázata miatt.
Az interferonok mellékhatásai
Sok beteg tart az INFα beadásának nemkívánatos hatásaitól. Ezek közé tartozik a magas hőmérséklet, láz, hidegrázás, végtag- és izomfájdalom, fejfájás, fáradtság és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyossága eltérő, de összességében viszonylag gyakoriak. Emellett étvágytalansághoz, száraz bőrhöz, viszketéshez, hajhulláshoz és pszichológiai problémákhoz vezethet. Hogyan magyarázza ezeket a hatásokat?
Az interferonok a citokinek közé tartoznak, amelyek információt továbbítanak a sejtek között. Az INFα fontos hírvivő anyag az immunrendszer információs hálózatában. A leukociták feladata a behatolók, például vírusok, valamint a szervezet saját sejtjeinek felderítése, elfogása és megsemmisítése. Reagálnak az INFα-ra, amely megkönnyíti a kóros sejtek és az xenobiotikumok (idegen molekulák) kimutatását. Ez különösen vonatkozik a fagocitákra, amelyek "fagocitákként" felelősek a megváltozott sejtek és idegen struktúrák ártalmatlanításáért. Influenzaszerű fertőzés esetén természetesen több INFα képződik és szabadul fel. E tekintetben érthető, hogy a rekombináns INFα beadása "mesterséges influenzához" vezet, a megfelelő tünetekkel.
A hármas terápiával a PegINFα/RBV kombinációhoz képest új vagy fokozott nemkívánatos hatások jelentkeznek, amelyek kezelése meghatározó a terápia sikerében. A Boceprevir és a Telaprevier különböznek a mellékhatások spektrumát tekintve. A telaprevir vezető mellékhatása egy ekcémás kiütés ("kiütés", a betegek 35-37 százalékában), amelyet vérszegénység (10 g/dl alatti hemoglobin, 37-39 százalékban) és emésztőrendszeri intolerancia követ, hányingerrel és hasmenéssel. A boceprevir esetében a vezető mellékhatások a vérszegénység (hemoglobin 10 g/dl alatt, 43–49 százalékban) és ízzavarok (a betegek 37–45 százaléka).
Ügyeljen a beviteli utasításokra
A telaprevirt naponta kétszer, a boceprevirt pedig naponta háromszor kell bevenni egy keskeny folyosón hét-kilenc óránként. A betegnek egy kis étkezés közben kell bevennie a gyógyszereket, mivel az éhgyomorra történő felszívódás akár 73 százalékkal is csökken. A telaprevir esetében további legalább 21 g zsírtartalomra van szükség az optimális felszívódás biztosítása érdekében. Az RBV napi kétszeri adagolásának és a heti PegIFN injekciónak való magas megfelelés biztosítása érdekében a betegeknek rögzített adagolási rendet és ajánlásokat kell kapniuk a lehetséges (magas zsírtartalmú) étkezésekhez.
A boceprevir 200 mg kemény kapszulában kapható. Hűtőszekrény hőmérsékletén, vagy legfeljebb három hónapig, szobahőmérsékleten (30 ° C alatt) kell tárolni. Napi háromszor 800 mg-os dózis esetén a betegnek naponta háromszor négy kapszulát kell lenyelnie. A boltokban 336 kapszula kiszerelésben kapható, ami pontosan 28 napos terápiás időtartamnak felel meg.
Minden telaprevir filmtabletta 375 mg-ot tartalmaz, tehát napi kétszer 1125 mg-os adaghoz összesen három tablettát kell bevenni. A Telaprevir szintén csak egy kiszerelésben áll rendelkezésre 28 napos kezelési időtartamig (168 filmtabletta). A tárolásra vonatkozó különleges hőmérsékleti előírásokat nem kell betartani. Mindkét hatóanyag esetében időben történő újrakészítésre és a látogatás dátumának pontos betartására van szükség a folyamatos további kezelés garantálása érdekében.
A DAA vírusos célpontjai
Tekintettel a PegINFα, az RBV és az első generáció proteázgátlóinak nem elhanyagolható mellékhatásaira, intenzíven keresik a hatékony és jobban tolerálható gyógyszereket az interferon nélküli orális kombinált terápiához. A krónikus HCV-fertőzés IFN-mentes kezelésének alapja az úgynevezett DAA-k (közvetlenül ható vírusellenes szerek) kombinációja, amelyek magas antivirális hatékonysággal és rezisztenciagátakkal (egy bizonyos gyógyszerrel szembeni rezisztencia mértéke és sebessége) közvetlenül támadják a vírusos célpontokat.
Jelenleg három vírusos célszerkezet áll a gyógyszerészeti érdeklődés középpontjában (3. ábra).
A jelenleg jóváhagyott és a klinikai fejlődés későbbi szakaszában lévő összes proteázgátló a vírusos NS3 proteáz ellen irányul. Ez az enzim hasítja a (máj) gazdasejtekben található vírusprekurzor fehérjéket a vírus replikációjához szükséges szerkezetet alkotó (S) és nem struktúrát képező (NS) fehérjékbe. A működő NS3 proteáz elengedhetetlen az új HC vírusok képződéséhez (összeállításához). Az első generációs gyógyszerek alacsony ellenállóképességűek, és kevésbé hatékonyak az 1a genotípusú HCV (GT1a) fertőzésekben, mint a GT1b fertőzésekben.
A szimeprevirrel (Olysio ®; 2. ábra) a második generáció első képviselője jóváhagyást kapott az Egyesült Államokban 2013. november utolsó hetében. A második generációs anyagokat csak naponta egyszer kell bevenni (szemben napi kétszer-háromszor), jobban tolerálhatók és kevesebb az interakciójuk. A szimeprevir jóváhagyása Európában/Németországban 2014 második negyedévében várható, miután már pozitív szavazat érkezett.
A boceprevirhez és a telaprevirhez hasonlóan a szimeprevirt is engedélyezik az INFα és RBV hármas terápiájában az 1. genotípusú HCV (GT1) esetében. A betegek többségét 24 (legfeljebb 48) hétig kezelték, közülük tizenkét hétig hármas terápiában. Nyilvánvalóvá válik, hogy a simeprevir-terápia rögzített kezelési rendet követ, egyértelmű leállítási szabályokkal. Az Egyesült Államok jóváhagyása 24 hét teljes kezelési időtartamot ír elő (ebből tizenkét hét hármas terápiaként), feltéve, hogy a betegeknél a 4. hétig nincs kimutatható vírusterhelés. A szimeprevir jobban tolerálható, mint a boceprevir és a telaprevir, és nem okoz vérszegénységet.
Várható, hogy a Faldaprevir is jóváhagyást kap 2014-ben (2. ábra). A szimeprevirhez hasonlóan a faldaprevir is egy második generációs proteázinhibitor, és naponta egyszer adják RBV-vel és PegIFN-sel kombinálva az 1. genotípusú HCV-ben szenvedő betegeknek is. A gyógyulási arány szintén 86–89 százalék volt 24 hetes kezelés után. Figyelemre méltó mellékhatások a gyomor-bélrendszeri panaszok, fototoxicitás és hiperbilirubinémia voltak. Amint egy nemrégiben publikált, II. Fázisú vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a faldaprevir interferonmentes kezelésre is alkalmas, ha kizárólag orális terápiában alkalmazzák a deleobuvir és a ribavirin polimeráz inhibitorokkal.
A klinikai fejlődés későbbi szakaszában további proteáz inhibitorokat a táblázat sorolja fel.
Táblázat: Kiválasztott, közvetlenül ható vírusellenes szerek (DAA), amelyeket már jóváhagytak, vagy a klinikai fejlődés késői fázisában vannak
| Proteáz inhibitorok | Telaprevir, boceprevir, simeprevir | Asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, sovaprevir |
| Polimeráz inhibitorok | Sofosbuvir | Deleobuvir, mericitabine, setrobuvir, tegobuvir, |
| NS5A inhibitorok | Daclatasvir, ledipasvir |
Polimeráz inhibitorok
A HCV-fertőzés elleni új vírusellenes szerek kifejlesztésének második fontos víruscélja a vírusos NS5B polimeráz, amely döntő szerepet játszik a vírusreplikációban (3. ábra). A polimeráz inhibitorok fel vannak osztva nukleos (t) idikus (NI) és nem nukleos (t) idikus inhibitorokra (NNI). Az NI-t a sejt kinázok intracellulárisan foszforilálják, és trifoszfátként kötődnek az NS5B polimeráz aktív központjában, ahol láncszakadást okoznak a növekvő vírusos RNS-ben. Az NNI-k az NS5B polimeráz alloszterikus inhibitorai, jelenleg négy különböző kötési hely ismert.
A sofosbuvir nukleotid prodrug az első klinikailag releváns képviselő az NS5B polimeráz inhibitorok csoportjából, amelyet néhány hete Németországban is jóváhagytak, és február közepén kerültek piacra (4. ábra).
Az ajánlott adag 400 mg (egy tabletta) naponta; étkezéskor veszik be. Monoterápia nem ajánlott. A HCV genotípusától függően a polimeráz inhibitort RBV-vel kombinálják interferonnal vagy anélkül (lásd a szakemberek tájékoztatását). Sofosbuvirrel kombinációban alkalmazva a ribavirin adagja a beteg testsúlyától függ (75 kg-nál kisebb: 1000 mg; több mint 75 kg: 1200 mg), és két részre kell osztani, mindegyiket étkezéssel kombinálva. A sofosbuvir adagjának csökkentése nem ajánlott.
Az 1., 4., 5. és 6. genotípusú betegek tizenkét héten át kapják a sofosbuvirt PegIFN-nel és RBV-vel kombinálva. A NEUTRINO III. Fázisú regisztrációs vizsgálatban a HCV-RNS szintje a kimutatási határérték alá esett a 327 korábban nem kezelt beteg 91 százalékában mindössze két hét után. Az elsődleges végpontot - tartós virológiai választ, amelyet a terápia befejezése után tizenkét héttel (SVR12) meghatározhatatlan HCV-RNS-ként határoztak meg - 90 százalékkal érték el. Az arányok minden genotípus esetében összehasonlíthatók voltak. A vizsgálat kezdetén még májcirrózisban szenvedő betegek is elérték az elsődleges végpont 80 százalékát. A terápia során virológiai áttöréseket nem figyeltek meg. Ugyanakkor a 326 nem kimutatható HCV-RNS-ben szenvedő beteg közül 28 szenvedett visszaesést a terápia végén (9 százalék). Ellenállást azonban nem figyeltek meg. A betegek csaknem 3 százaléka nemkívánatos események miatt hagyta abba a terápiát, ami általánosan kitűnő tolerálhatóságra utal.
A Sofosbuvir önmagában RBV-vel is engedélyezett az 1., 4., 5. és 6. genotípusú betegeknél, valamint a PegIFN intoleranciájában vagy ellenjavallatában. A terápia időtartama ezután megduplázódik, 24 hétre. A vizsgálatok során az SVR12 arány ezzel a kettős terápiával a HCV-1 esetében 65-76 százalék volt.
Mindkét terápiás rend a krónikus HCV 3-as genotípusú fertőzésre is jóváhagyott. A genotípus 2 vírusokkal fertőzött betegek esetében a sofosbuvir és az RBV (IFN nélkül) engedélyezése tizenkét hetes kezelési időtartamra szól. A későbbi fázisú klinikai fejlődés során további polimeráz inhibitorokat a táblázat sorol fel.
NS5A inhibitorok
A vírusellenes szerekkel végzett orális kombinált terápia harmadik releváns célstruktúrája a HCV fehérje NS5A, amely részt vesz a HCV replikációjában és a sejtfunkciók modulálásában; pontos funkciója még mindig nem világos. Szerkezetét tisztázni lehetett. Egyes gyógyszerjelöltek késői stádiumú klinikai fejlődésben vannak. Az új gyógyszerosztály legfejlettebb képviselői a daclatasvir (4. ábra) és a ledipasvir.
A sofosbuvirből és daclatasvirból RBV-vel vagy anélkül végzett kettős terápia tizenkét-24 héten keresztül nagyon magas SVR-arányt ért el a II. Fázisú vizsgálatokban korábban cirrhosis nélküli, GT1-3 fertőzéssel kezelt betegeknél. A sofosbuvir és a ledipasvir kombinációja tizenkét hét alatt szintén ígéretes. A két új hatóanyag fix kombinációját egy III. Fázisú vizsgálatban vizsgálják RBV-vel vagy anélkül 12 vagy 24 hétig GT1-es betegeknél.
Az emberi gazdasejtek azon eszközei, amelyeket a vírusok replikációjukhoz használnak, tartalmazzák az úgynevezett mikro-RNS-eket, amelyek jelenleg az innovatív terápiák kiindulópontjaként jelennek meg (3. ábra, bal oldalon). Az antiszensz oligonukleotid (ASO) miravirsen hatékonynak bizonyult egy II. Fázisú vizsgálatban. 15 génépítő blokk szekvenciájából áll, amelyek komplementerek a mikroRNS-122-vel. A Miravirsen megköti a mikroRNS-122-t és semlegesíti annak hatását a hepatocitákban. Ennek eredményeként, többek között, a hepatitis C vírusok replikációja erősen zavart, mivel a mikro-RNS122 stabilizáló hatással van a vírus RNS-re. A Miravirsent szubkután egy-kéthetente adják be.
Összegzés
Az IFN-mentes kombinációs terápiákat jelenleg klinikailag tesztelik HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek ellenjavallataik vannak az interferonra, vagy akik nem tolerálják vagy csak nagyon rosszul tolerálják. A kettős vagy hármas terápiában, ribavirinnel vagy anélkül, jelenleg közvetlen vírusellenes gyógyszerek (DAA) állnak rendelkezésre három gyógyszerosztályból: proteáz-inhibitorok (jóváhagyva: boceprevir, telaprevir, szimeprevir az USA-ban), NS5B polimeráz inhibitorok (jóváhagyva): Sofosbuvir) és NS5A inhibitorok (még nem engedélyezett gyógyszerek). Az új DAA-k 2014-es és 2015-ös jóváhagyásával jelentősen megnő-e a HCV-kezelések száma, tekintettel az új gyógyszerek magas áraira. A telaprevir és a boceprevir várhatóan hamarosan elveszítik jelentőségüket az Egyesült Államokban és Németországban.
Mindazonáltal az új terápiás rendszert ugró újításnak kell tekinteni, különösen azért, mert ezek megbízható kilátást engednek a HCV hatékony interferonmentes terápiájára, kevés mellékhatással. Ezenkívül várható, hogy teljesen új terápiák alakulnak ki, mint például az antiszensz oligonukleotid miravirsen a piaci érettségig. /
Irodalom a szerzőktől
a szerzők
Manfred Schubert-Zsilavecz gyógyszerészetet tanult Grazban, és 1989-ben doktorált. 1993-ban gyógyszerészeti kémia professzorként diplomázott Grazban, 1997-ben pedig professzornak ajánlották fel a Frankfurt am Main-i Goethe Egyetemen, amelynek 2009 óta alelnöke. Schubert-Zsilavecz a ZL tudományos igazgatója és 2010 áprilisa óta a PZ főszerkesztőjének külső tagja. 2008 és 2011 között a Német Gyógyszerésztársaság elnöke volt. Kutatási területei a magreceptorok gyógyászati kémia (PPAR, FXR) és a hatóanyagok bioanalitikája
Stefan Zeuzem belgyógyász szakorvos, és 1992-ben fejezte be belgyógyászati habilitációját a frankfurti Johann Wolfgang Goethe Egyetemen. Gasztroenterológiai és endokrinológiai szakon végzett. 2006-ban Zeuzem professzor felajánlotta a belgyógyászat székhelyét, a gasztroenterológiára és a hepatológiára összpontosítva a Goethe Egyetemen. 2007-ben egyetemi tanárnak és az 1. orvosi klinika igazgatójának nevezték ki. Zeuzem a Német Máj Alapítvány igazgatóságának alelnöke.
- A cím áttekintéséhez.