Új terápiás lehetőségek - hepatitis társfertőzés - frissítés • háziorvos online
A vírusos hepatitis különböző formái ma már oltással elkerülhetők, hatékonyan kontrollálhatók vagy akár meg is gyógyíthatók. A HBV/HDV együttfertőzéstől azonban továbbra is tartanak, mivel ez krónikus hepatitis B-t vezethet és májcirrózishoz vezethet. Ez a cikk új terápiás lehetőségeket mutat be - beleértve az új vírusellenes gyógyszerek kombinált terápiáit és a bevált alfa-peginterferont.
A máj cirrózisát ultrahanggal találták meg, és az átmeneti elasztográfia (FibroScan) a máj rugalmasságának 16 kPa értéket mutatott, amely szintén megfelel a máj cirrhotikus átalakulásának.
A jelenlegi laboratóriumi vizsgálatok során megnövekedett transzaminázszintek (GPT 230 U/l, GOT 205 U/l) voltak kimutathatók, a HBV-DNS a kimutatási határ alatt volt, így kizárták az eddigi hepatitis B-terápia sikertelenségét.
Az anti-HDV teszt azonban akkor pozitív eredményt mutatott, a HDV-RNS 1750 000 NE/ml koncentrációban volt kimutatható. Így először diagnosztizálható egy krónikus HBV/HDV együttfertőzés. Megbeszélték a hepatitis D vírusellenes terápiák lehetőségeit és szükségleteit.
A hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis delta vírus (HDV) együttfertőzése a vírusos hepatitis legsúlyosabb formája világszerte, körülbelül 10-25 millió társfertőzött ember van (lásd az esetjelentést) [1]. Egy nemrégiben készült metaanalízis azt mutatta, hogy a HDV prevalenciája a világ népességének legfeljebb 1% -a [2], de a HDV globális prevalenciájáról nincsenek megbízható adatok. Feltételezzük, hogy ez magasabb a kockázati csoportokban, például a HIV-vel fertőzött embereknél.
Az 1980-as és 1990-es évek nagyon korai tanulmányai azt mutatták, hogy a hepatitis D vírusfertőzés gyakran májcirrhosishoz és dekompenzációhoz, valamint hepatocelluláris carcinomához (HCC) vezethet [3, 4].
Ezt megerősítik az elmúlt tíz év monocentrikus tanulmányai [5, 6]. Ezáltal a hepatitis D a legsúlyosabb az összes krónikus vírusos hepatitis közül. HIV-HBV-HDV társfertőzött betegekkel végzett vizsgálatok azt találták, hogy a HDV replikáció független tényező, amely a májbetegséghez kapcsolódó megnövekedett szövődményekkel és a megnövekedett, minden okból eredő mortalitással jár együtt [7].
Nyolc földrajzilag eltérő eloszlású HDV genotípust írnak le [8]: A HDV 1. genotípus világszerte, a 2. és 4. genotípus főleg a Távol-Keleten, a 3. genotípus Dél-Amerika északi részén, az 5–8.
A német irányelvek [10] szerint a hepatitis delta vírus (HDV) diagnosztikája minden HBsAg-pozitív betegnél ajánlott, mind újonnan diagnosztizált HBV-fertőzés esetén, mind pedig az ismert HBV-fertőzés vizsgálatának hiányában. Az akut, krónikus vagy korábbi HDV-fertőzés detektálását úgy végezzük, hogy szűrővizsgálatként meghatározzuk az anti-HDV antitesteket. Mivel az anti-HDV kimutatása nem tesz különbséget a tartós és a gyógyult hepatitis D között
meg kell különböztetni, meg kell határozni a HDV-RNS-t a vérben pozitív anti-HDV-vel. A krónikus HDV-t a HDV RNS legalább hat hónapig tartó perzisztenciája határozza meg. Ezenkívül minden beteget meg kell vizsgálni a máj aktivitása (GPT, GOT), a máj méregtelenítési és szintézisparaméterei (bilirubin, INR), valamint a lehetséges portális hipertónia (vérlemezkék) mutatói szempontjából. Mivel a HDV-fertőzés máj autoimmunitást is indukálhat, az alapvető autoantitestek (ANA, SLA, LKM) és a teljes IgG mennyiségi meghatározása hasznos.
HBV/HDV együttfertőzés vírusellenes terápiája
Alfa-interferon (IFNα)
A krónikus hepatitis delta kezelésére jelenleg csak a pegilezett alfa-interferon (PEG-IFNα) áll rendelkezésre, amellyel a válaszarány a HDV-RNS 25 - 40% -os szuppressziója tekintetében érhető el [11, 12].
A javult prognózis azonban a sikeres vírusellenes terápiával jár [6, 13], ezért általában ajánlott kezelési kísérlet. Egyes esetekben ez nemcsak a HDV RNS elnyomását teszi lehetővé, hanem a hepatitis B szerológiai gyógyulását is HBsAg veszteséggel. Sem a meghosszabbított PEG-IFNα terápia időtartama
96 héten keresztül a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) hozzáadása jelentősen jobb válaszarányhoz vezetett egy nagy német tanulmányban [14]. Ezenkívül a PEG-IFNa-val végzett vírusellenes kezelés néha súlyos mellékhatásokkal is társulhat. Továbbá, előrehaladott májcirrhosis esetén gyakran van ellenjavallat az interferon terápiás alkalmazására.
Az IFNα-t a krónikus hepatitis delta vírusellenes kezelésére az 1980-as évek óta használják. A PEG-IFNa-t hetente egyszer szubkután injekció formájában adják be, és számos mellékhatással társulhat, például súlyos influenza tünetekkel vagy depresszióval. A betegek többsége ellenjavallatok, például kifejezett trombocitopénia vagy autoimmun betegségek miatt nem kezelhető PEG-IFNα-val [15]. Általában azonban olyan betegeknél is alkalmazni kell őket, akiknek nincs ellenjavallata az interferon alapú terápiákra. Számos tanulmány azt mutatja, hogy a HDV-RNS szuppressziója vagy csak redukciója jobb klinikai, hosszú távú lefolyással jár [6, 16]. A PEG-IFNa toleranciája különösen problémás a máj előrehaladott fibrotikus átalakítása esetén. Az interferon ellenjavallt dekompenzált cirrhosis esetén. A HDV-fertőzés kezelése gyakran nem lehetséges azoknál a betegeknél, akiknek erre a legnagyobb szükségük van.
A HDV replikációjának elnyomása az interferon terápia végén nem jelenti azt, hogy a HDV fertőzés életre gyógyul. Hosszú távú megfigyelési tanulmányok késői relapszusokról számoltak be az antivirális terápia befejezését követő 24. héten túl [17]. A HDV interferon alapú terápiáinak kezelésének időtartama a legtöbb vizsgálatban egy év volt. A legújabb felmérések azt mutatják, hogy a 96 héten át tartó elhúzódó vírusellenes kezelés sem eredményez magasabb virológiai válaszarányt [18, 19]. A jelenlegi irányelvek 48 hetes terápiát javasolnak PEG-IFNα-val krónikus hepatitis delta kezelésében [20]. Hosszabb kezelési idő csak akkor ajánlott, ha a kvantitatív HBsAg szint csökken, és a HBsAg veszteség reális lehetőség, ami sajnos ritkán fordul elő.
HBV polimeráz inhibitorok
A HBV polimeráz inhibitorok/nukleosz (t) ide analógok (NA) gátolják a HBV replikációt, de a HDV replikációján nem mutatnak közvetlen antivirális aktivitást. A krónikus hepatitis delta-ban számos interferon és NA kombinációt alkalmaztak, például ribavirinnel [21], lamivudinnal [22], adefovirral [12] és tenofovirral [18] kombinálva. Ahogy az várható volt, egyik vírusellenes gyógyszer sem mutatott szignifikáns aktivitást a HDV RNS replikációjára. Spanyolországi tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a hepatitis B kezelésére szolgáló hatékony antivirális gyógyszerekkel végzett hosszú távú monoterápia a HIV/HDV fertőzésben szenvedő betegek egy részében a HDV RNS csökkenéséhez, sőt a HBsAg csökkenéséhez vezethet [23, 24].
Ezt csak a svájci HIV-kohorszban lévő egyes betegeknél igazolták [25].
A klinikai gyakorlatban a májcirrhosisban szenvedő hepatitis delta betegeket gyakran nukleosz (t) ide analógokkal kezelik a maradék HBV replikáció elnyomása érdekében. A HBV-polimeráz inhibitorok nem cirrhotikus HDV-s betegeknél nem ajánlottak HIV-fertőzés hiányában [20]. A német irányelvek szerint nukleos (t) ide analógokat kell használni, ha fennáll a hepatitis B kezelés indikációja, azaz H. ha a HBV-DNS meghaladja a 2000 NE/ml értéket és/vagy ha a máj jelentős fibrotikus átalakulásának bizonyítékai vannak. Mivel a HBV-DNS és a HDV-RNS szintje is ingadozhat az idő múlásával [16, 26], a HBV-DNS-t és a HDV-RNS-t rendszeresen ellenőrizni kell.
Új vírusellenes terápiák a HBV/HDV együttfertőzésben
Myrcludex B (Bulevirtide)
A Myrcludex B és PEG-IFNα-2a kombinációs terápiáját a Myrcludex B esetében egy másik multicentrikus II. Fázisú vizsgálatban (MYR203) alkalmazták.
PEG-IFNα-2a-val kombinálva tesztelték krónikus hepatitis delta esetén [30]. 60 beteg 180 hét µg PEG-IFNα-t vagy 2 mg Myrcludex-et plusz PEG-IFNα-t, 5 mg Myrcludex-et és PEG-IFNα-t vagy 2 mg Myrcludex-et kapott 48 hét alatt. A medián HDV-RNS-log csökkenés nagyobb volt a kombinációs terápiák csoportjában, mint a PEG-IFNα vagy 2 mg Myrcludex monoterápiában szenvedő betegek csoportjában. A 2 mg Myrcludex-et PEG-IFNα-val kombinált betegek 53,3% -a, az 5 mg Myrcludex-et PEG-IFNα-val kombináltan kezelt betegek 26,7% -a volt HDV-RNS-negatív 24 héttel a kezelés befejezése után. Ebben a két vizsgálatban és az antivirális terápia befejezése után a többség fellendült a HDV RNS-ben. Lehetséges, hogy a jövőben hosszabb terápiára lesz szükség a HDV-RNS végleges tagadásához, amelyet jelenleg a III. Fázisú vizsgálatokban vizsgálnak. Kimutatták azt is, hogy csak a PEG-IFNa kombinált terápiája vezetett a HBsAg csökkenéséhez. A Myrcludex B-vel végzett monoterápia itt sem mutatott hatást a HBsAg-ra. A Myrcludex B jóváhagyása Németországra 2020 őszére várható.
Prenilációgátló lonafarnib
A Lonafarnib a farnesil-transzferáz orálisan aktív inhibitora. Az első emberben végzett vizsgálatban két adagban (100 mg naponta kétszer vagy 200 mg naponta kétszer) adták, szemben a placebóval 28 nap alatt 14 krónikus hepatitis delta betegben [31]. Mindkét dóziscsoport szignifikánsan nagyobb HDV RNS csökkenést mutatott, mint a placebo csoport. A Lonafarnib a monoterápia során sem volt hatással a HBsAg-ra. Néhány betegnél azonban a HBV DNS növekedett az antivirális terápia során. Ez arra utal, hogy ez utóbbi fokozódhat, ha a HDV RNS replikációját elnyomják. A lonafarnib leggyakoribb mellékhatásai gyomor-bélrendszeri jellegűek voltak, például hasmenés, hányinger, hányás és súlycsökkenés.
A következő II. Fázisú vizsgálatokban a lonafarnib-ot alkalmazták monoterápiaként, ritonavirral együtt, mint emlékeztető és PEG-IFNα-val kombinálva. Az eredmények azt mutatták: Az alacsony dózisú lonafarnib és ritonavir vagy PEG-IFNα kombinált terápiája a vírus hatékonyságát és toleranciáját tekintve felülmúlta a nagy dózisú lonafarnib monoterápiáját [32]. A LOWR HDV-2 [33], amelynek célja az optimális terápiás séma megtalálása volt a hatékonyság és a tolerancia szempontjából, kimutatta az 50 mg lonafarnib hármas adagolásának előnyét ritonavirral, mint emlékeztetővel és PEG-IFNα-val. A LOWR HDV-4 dózisnövelési vizsgálatában [34] 50, 75 és 100 mg gyógyszeradagok
A Lonafarnib 100 mg ritonavirral kombinációban adva. 24 hetes antivirális terápia után 21 betegből hatnak (29%) volt HDV-RNS → irodalma
Összeférhetetlenség: A szerző nem nyilatkozott.
Megjelent: A háziorvos, 2020; 42 (16), 42–47