Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek Bizonytalanság a potenciálisan súlyos mellékhatások miatt

Hausberg, Martin; Trenkwalder, Peter; Weisser, Burkhard; Krдmer, Bernhard K.

gyógyszerek

Az ACE-gátlók és a hidroklorotiazid (HCT) karcinogenitásával kapcsolatos publikációk eltérnek egymástól. Hogyan kell osztályozni a rendelkezésre álló adatokat - tekintettel az emberi szervezetben gyakorolt ​​általános hatásmódjukra is? Ajánlások a gyakorlatra.

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mellékhatásait újra és újra közzéteszik. A jelenlegi hangsúly az ACE-gátlók és a hidroklorotiazid (HCT) lehetséges karcinogenitására irányul. A vizelethajtót általában kombinációs partnerként alkalmazzák, ha önmagában más hatóanyaggal nem lehet megfelelő vérnyomáscsökkentést elérni. A hidroklorotiazid az egyik leggyakrabban felírt gyógyszer. 2017-ben a kábítószer-szabályozási jelentés szerint 312,4 millió napi adag volt (1).

Az Európai Gyógyszerügynökség EMA (farmakovigilanciai kockázatértékelési bizottság) által végzett kockázatértékelés eredményeként október 17-én Rote-Hand-Brief kiadványt tettek közzé az összes HCT-tartalmú készítményről (2). Kimondja, hogy minden HCT-vel kezelt beteget

  • Tájékoztatni kell a bőrrák (spinalioma és basalioma) kockázatáról,
  • ki kell emelni a napvédő intézkedések szükségességét,
  • Rendszeres bőrgyógyászati ​​ellenőrzéseket kell ajánlani nekik és
  • gyanús elváltozásokat is biopsziával kell ellátni.

A HCT-kezelés esetleges abbahagyása vagy végrehajtása csak megerősített bőrrákban szenvedő betegek számára ajánlott.

Az ebből eredő bizonytalanságra való tekintettel a Német Hipertónia Liga munkacsoportjának tudományos nyilatkozatai és irányelvei áttekintették a tanulmány helyzetét. Eszerint a Rote-Hand-Brief elengedhetetlen alapjai 2 dán nyilvántartási tanulmány, amelyek nemzeti adatforrásokon alapulnak (beleértve a dán rák- és vényköteles nyilvántartást). Ezek kumulatív, dózisfüggő kapcsolatot mutatnak a HCT és a nem melanoma bőrrákok (basalioma és spinalioma) között. Ennek megfelelően jelentősen megnő a nem melanoma bőrrák kockázata 50 g HCT kumulatív dózis esetén; egyenértékű a 25 mg/nap HCT bevételével 5,5 évnél hosszabb ideig (3).

Hasonló adatforrások alapján a kumulatív HCT-expozíció és az ajakrák közötti összefüggést már 2017-ben leírták (4). Ez két eset-kontroll vizsgálat (bőrrák esetei, amelyekhez egyenként 20 és 100 kontroll társult). A HCT fotoszenzibilizáló hatását feltételezik mechanizmusként.

A teljesség kedvéért egy másik, a dán nyilvántartási adatokon alapuló tanulmányra szeretnénk hivatkozni, amely 2008-ban már leírta a kapcsolatot a nem melanoma bőrrák és a kumulatív HCT-expozíció között (5). Ebben a megfigyelésben azonban összefüggések voltak a HCT utáni melanomák előfordulása és az indapamid receptek között is. Az esetek száma kicsi volt, az esetek és a kontrollok aránya 1: 4 volt.

Véleményünk szerint ezen esetek-kontroll vizsgálatok egyike sem bizonyíthatja ok-okozati összefüggést a bőrrák és a HCT-nek való kitettség között, mivel a napsugárzásról sem az esetekben, sem a kontrollokban nincsenek adatok. Ezenkívül a HCT előírásainak nem kell megfelelniük a tényleges bevitelnek. További probléma, hogy a HCT-t Dániában szinte kizárólag nem vérnyomáscsökkentő monoterápiaként írják fel, hanem más vérnyomáscsökkentőkkel vagy kálium-megtakarító vízhajtókkal kombinálva.

Ha a HCT-expozíció és a bőrrák közötti összefüggés a fotoszenzibilizáló hatáson alapul, ennek potenciálisan minden diuretikumot (tiazidokat, tiazid-szerű diuretikumokat, hurok diuretikumokat és más vérnyomáscsökkentőket) kell érintenie (6). A dán anyakönyvi adatok szerint az asszociáció végül csak a HCT-ben volt szignifikáns, de ennek oka lehet, hogy messze a diuretikum volt a leggyakrabban előírt vérnyomáscsökkentő anyag. Ez azt sugallja, hogy az abszolút, potenciálisan rákkeltő hatás olyan kicsi, hogy jelentős hatás csak nagyon-nagyon sok esetben bizonyítható.

Pedersen és mtsai tanulmányában. (3) 10 éves periódus alatt kevesebb mint 1900 basalioma és kevesebb mint 900 spinalioma eset fordult elő magas HCT-kitettségű (legalább 50 g kumulatív) betegeknél, szemben a több mint 63 000 és több mint, ill. 6800 eset HCT-nek nem kitett betegeknél.

Egy másik probléma a HCT és a bőr rosszindulatú daganatai közötti kapcsolat reprodukálhatóságának hiánya más országokban. Friedman és mtsai. (7) a kaliforniai kaukázusi csoportban bizonyítani tudták az ajakkarcinómával való összefüggést, de csak a HCT-vel más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel (itt Triamterennel együtt) kombinálva, a HCT monoterápiájához nem. Nem volt egyértelmű dózis-válasz összefüggés.

Ezenkívül összefüggést figyeltek meg a nifedipin és az ajakrák expozíciója között, különösen a nifedipin monoterápiájában. Ebben a tanulmányban a napsugárzásra vonatkozó adatok is hiányoznak.

Gandini és mtsai. meta-analízissel nem tudtak szignifikáns kapcsolatot találni a HCT-expozíció és a bőrrák között, de a kalciumcsatorna-blokkolók és a nem melanoma bőrrák, valamint a béta-blokkolók és a melanoma között (8).

Összefoglalva: a HCT-expozíció és a bőrrák közötti összefüggést jelenleg nehéz felmérni. Ha azonban okozati hatása van, ez csak csekély.

Ezzel szemben egy jelenlegi metaanalízis azt mutatja, hogy a 7/5 Hgmm-rel magasabb vérnyomáscsökkenés (134/76 vs. 141/8 Hgmm) 3,8 éven belül 14% -os relatív kockázatcsökkenést okoz a kardiovaszkuláris eseményekben (9). Ebben az időszakban mintegy 2500 kardiovaszkuláris esemény fordult elő 45 000 betegnél, akiket 19 különböző vizsgálatba bevontak, annak ellenére, hogy viszonylag jó volt a vérnyomáskontroll. Így a HCT-ről szóló Rote-Hand-Brief semmilyen körülmények között nem vezethet a szükséges vérnyomáscsökkentő kezelés elhagyásához.

Az AHA (10) és az ESC/ESH (11) jelenlegi magas vérnyomás-irányelveiben az antihipertenzív kombinációs terápia nagy jelentőséggel bír. A jelenleg alacsonyabb célértékeknek megfelelően a betegek többségének vérnyomáscsökkentő kombinált terápiára van szüksége, amelyet gyakran kezdeti terápiaként javasolnak. Hármas kombináció esetén a diuretikumok nélkülözhetetlenek. Kettős kombináció esetén a RAS-blokkolók és a kalciumcsatorna-blokkolók vagy a diuretikumok adása ekvivalensnek minősül.

A leírt HCT-probléma a RAS-blokkolók és a kalcium-antagonisták kombinációjának előnyben részesítését eredményezheti, erre utalnak az ACCOMPLISH (12) és a COLM (13) vizsgálatok eredményei is a hatékonyság és a biztonság szempontjából. A HCT helyettesítése más diuretikumokkal jelenleg nem ajánlható, mivel a fotoszenzibilizáció állítólagos patomechanizmusa végül az összes diuretikumot érinti (14, 15).

A tiazidszerű diuretikumok, a klórtalidon és az indapamid azonban erősebb vérnyomáscsökkentő hatásúak, mint a HCT a szokásos dózisban (16), így ha a vérnyomás a HCT alatt nem csökken megfelelően, mérlegelni kell a HCT-ről a klórtalididonra vagy az indapamidra való átállást.

A HCT-ról általános átállás klórtalidonra vagy indapamidra jelenleg nem kivitelezhető, mert nincsenek (klórtalidon esetében) vagy csak néhány (indapamidra vonatkoztatva) kombinációs készítmények, és a jelenlegi magas vérnyomásról szóló irányelvek ESC/ESH (11) („egyetlen tabletta” = nagyobb tapadás) nem lehetett végrehajtani.

2018 végén megjelent egy nagy-britanniai tanulmány, amely szerint az ACE-gátlók több mint 5 évig tartó szedése 6% -kal növelte a tüdőrák kockázatát (összehasonlítva a tiazidokkal kezelt betegekével) (17 Érdekes módon hasonló összefüggést tapasztaltak a nemdohányzóknál is. A tanulmány adatait azonban nehéz értelmezni. Egyrészt az értékelhető hipertóniás betegek majdnem kétharmadát ki kellett zárni, mivel az adatok csak egy évnél rövidebb időtartamra álltak rendelkezésre. Ezenkívül a tanulmány az ACE-gátlók és az ARB összehasonlítását tűzte ki célul, így kizárva azokat a betegeket, akik az ARB bevezetése előtt abbahagyták a megfigyelést, vagy akik soha nem változtattak a gyógyszeren a bevezetése után.

A csoportok egyenetlen eloszlásúak

Összehasonlítást végeznek az ACE-gátlók és a tiazid-diuretikumok között, de a probléma az, hogy az ACE-gátlók kezelési intenzitása (betegévek) szignifikánsan magasabb volt, mint az ARB és a tiazid-diuretikumoké. A csoportok más paraméterekben is egyenetlenül oszlottak meg: Az ACE-gátlókat kapó betegek idősebbek voltak, gyakrabban férfiak, ritkábban nem dohányzók, elhízottak és gyakrabban voltak alkoholproblémák. Mindezek a tényezők statisztikailag is növelték a tüdőrák kockázatát, és nem világos, hogy ezeket a befolyásoló tényezőket mennyire lehet megbízhatóan megszüntetni az elemzés során.

Hiányoznak a betegek társadalmi-gazdasági helyzetére vonatkozó adatok is. Az Egyesült Királyságban is alacsony jövedelmű csoportokban az ACE-gátlók felírása gyakoribb, mint az ARB; ebben a populációban azonban a tüdőrák kockázata is megnő.

Ezenkívül az ACE-gátlók alatti krónikus köhögés több diagnosztikához és a tüdőrák korábbi felismeréséhez vezethetett. Mindenesetre a rák kockázata az ACE-gátlók és az ARB között ellentmondásos. Yoon és mtsai. nem talált összefüggést a rák kockázata, az ACE-gátlók és az ARB expozíciója között (18). Shen és mtsai. (19) csaknem 4 millió betegnél végzett metaanalízis során (minimális követés 1 év), akiknek körülbelül 10% -át ACE-gátlókkal vagy ARB-vel kezelték, ezeknek a gyógyszereknek nincs negatív hatása a rák előfordulására vagy halálozására.

Érdekes módon a mellékelt megfigyelési vizsgálatok még az ACE-gátlók és az ARB védőhatását is kimutatták a tüdőrák előfordulására. Úgy tűnt, hogy a hatás annál hangsúlyosabb, minél hosszabb az expozíció az ACE-gátlókkal vagy az ARB-vel (legfeljebb 15% -os kockázatcsökkenés az 5 évnél hosszabb expozíció esetén), de ez a szubanalízis nem tudta elérni a statisztikai szignifikanciát.

Ezzel szemben Sipahi et al. (20) összefüggés az ARB-expozíció és a rákkockázat között - főként 5 randomizált, kontrollált vizsgálat adatain alapulva, ahol a telmizartán a túlnyomórészt alkalmazott ARB. Érdekes módon a rák kockázata az ARB alatt megnövekedett az ACE-gátlókkal szembeni expozícióhoz képest - ennek a vizsgálatnak az eredményei tehát ellentétesek voltak Hicks és mtsai eredményeivel.

Fujimoto és mtsai. másrészt általában csökkent rákkockázatot figyelt meg ARB-expozíció alatt (21). Hasonlóképpen Busby és mtsai. mérsékelten csökkent mortalitási arány gastrooesophagealis karcinómákban ARB-expozíció alatt (22). Végül Zhao és mtsai. (23) nem mutatnak összefüggést az ARB-expozíció és a rákkockázat között, különösen az ACE-gátlók expozíciójához képest. 19 randomizált klinikai vizsgálat közel 150 000 betegének adatait (legalább 1 éves utánkövetéssel) vonták be ebbe az elemzésbe.

A rák megnövekedett kockázatát ACE-gátlók vagy ARB-expozíció alatt nehéz igazolni patofiziológiailag. Ezzel szemben az angiotenzin II részt vesz a tumor kialakulásában és különféle mechanizmusok (proliferáció, angiogenezis és gyulladás) révén terjed. A potenciálisan káros hatásokat az 1. típusú angiotenzin II és a 2. típusú receptorok közvetítik (24). Az 1-es típusú angiotenzin II receptor túlzottan expresszálódik az emlőrák tumorszövetében (25). Ezek a megfontolások tehát inkább a RAS blokádnak a tumor előfordulására gyakorolt ​​védő hatása mellett szólnának.

Mivel az adatok helyzete jelenleg ellentmondásos, másrészt a RAS-blokád jelentős védőhatásai a szív- és érrendszeri, valamint a vese események gyakoriságára és a mortalitásra számos tanulmányban szilárdan bebizonyosodtak, végzetes lenne a RAS-gátlókkal történő szükséges terápia keresése a karcinogén lehetősége miatt. A hatás megszüntetése. Ez a védőhatás sokkal fontosabb, mint a lehetséges káros hatások (26).

  • A nagyon gyakran használt vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, például az ACE-gátlók, az ARB és a HCT felírása körüli bizonytalanság megfigyelési tanulmányokból és nyilvántartásokból származik.
  • Az ilyen nyilvántartások fontosak a farmakovigilancia szempontjából, mivel fontos hipotéziseket generálhatnak (27).
  • A nyilvántartási adatok azonban nem alkalmasak ok-okozati összefüggés bizonyítására, ez végső soron csak randomizált, kontrollált vizsgálatokkal lehetséges.
  • Véleményünk szerint az ACE-gátlókkal és a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés előnyei egyértelműen felülmúlják az alacsony onkogén kockázatot.
  • Ezért az antihipertenzív kezelést ezekkel a gyógyszerekkel folytatni kell (28, 29).
  • Ez az ajánlás korlátozás nélkül vonatkozik az ACE-gátlókra és a tiazid-diuretikumokra, a már előfordult basalioma/spinalioma esetleges korlátozásával.
  • Összességében figyelembe kell venni, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (különösen a diuretikumok és az ACE-gátlók) jelentősen csökkentették nemcsak a kardiovaszkuláris eseményeket, hanem az általános mortalitást is, mint a legnehezebb végpontot számos placebo-kontrollos vizsgálatban és metaanalízisben.

Prof. Dr. med. Martin Hausberg,
I. orvosi rendelő, Karlsruhe városi klinika

Prof. Dr. med. Peter Trenkwalder,
Orvosi klinika, Starnberg Klinika

Prof. Dr. med. Burkhard Weisser,
Sporttudományi Intézet,
Christian Albrechts Egyetem Kielben

Prof. Dr. med. Bernhard K. Krдmer,
Orvosi rendelő, egyetemi klinika
Mannheim, a Heidelbergi Egyetem Mannheimi Orvostudományi Kar

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: Hausberg professzor előadási díjat kapott a Servier-től és a Novartistól. Prof. Trenkwalder tanácsadói díjakat kapott a Servier-től és a Daiichi-Sankyótól. Prof. Weisser előadási díjakat kapott az UCB-től és a Berlin-Chemie-től, valamint megtérítette az utazási költségeket és a konferencia-díjakat a Berlin-Chemie-től. Krдmer professzor kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.

Ez a bejegyzés nem tartozik szakértői értékelés alá.