Zsírszövet - Új játszótér az immunsejtek gyógyszertudományainak
Élise Dalmas 1, Joan Tordjman 1, Michèle Guerre-Millo 1 és Karine Clément 1, 2, 3 *
1 Inserm U872, 7. csapat, Pierre és Marie Curie-Párizsi Egyetem 6, Cordeliers Kutatóközpont, 15, rue de l'Ecole de Médecine, F-75006 Párizs, Franciaország
2 Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Táplálkozási és Endokrinológiai Tanszék, Párizs, F-75013 Franciaország
3 ICAN, Kardiometabolikus és Táplálkozástudományi Intézet
A zsírszövet az elmúlt évtizedben a figyelem középpontjába került, és komplex biológiájának tanulmányai során kulcsfontosságú koncepciók jelentek meg. Az alacsony fokú gyulladás mind szisztémás szinten, mind magában a zsírszövetben jellemzi az elhízást. A gyulladáshoz hozzájáruló különféle sejttípusok közül ez az áttekintés az elhízott zsírszövetben a makrofágok felhalmozódásának mechanizmusaira és következményeire összpontosít. Figyelembe veszik a zsírszövetbe történő monocita-toborzás mechanizmusait és azt, hogy a makrofágok fenotípusai hogyan módosulnak ebben a környezetben a növekvő zsírtömeg hatására. Áttekintjük a legutóbbi tanulmányokat, amelyek a zsírszövet makrofágok összetett és sokoldalú fenotípusával foglalkoznak, amelyek hozzájárulnak a gyulladásos és metabolikus változásokhoz, de hozzájárulhatnak a zsírszövet homeosztázisának fenntartásához az elhízás hátterében mind egér, mind emberi helyzetben. A zsírszövet gyulladásának újonnan felfedezett következménye a fibrózis. Még mindig nem világos, hogy a makrofágok és/vagy más immunsejtek pro-fibrotikus hatást fejtenek-e ki a zsírszövetben. Ez a rengeteg új információ remélhetőleg új módszerek kidolgozásában segít a zsírszövet-gyulladás és annak káros folytatásainak ellenőrzésében.
2003-ban két amerikai csapat leírta az elhízott egerek zsírszövetében és az emberekben a makrofágok felhalmozódását a testtömeg-index növekedésével kapcsolatban [1, 2]. A zsírszövetben található makrofágokat a gyulladáscsökkentő tényezők fő forrásának tekintik, ami lokálisan és szisztémásan potenciálisan káros szerepet ad számukra. Ezek a sejtek azonban különösen sokoldalúak, és gyulladáscsökkentő profilt vehetnek fel, ami nem zárja ki a fiziológiás hozzájárulást a zsírszövet homeosztázisához. Az elmúlt években más immunsejtek jelenlétéről a zsírszövetben több csapat is beszámolt, főleg az elhízás egérmodelljeiben, de az embereknél is. Ebben a szintézisben megmutatjuk, hogy ezek a váratlan vendégek, a veleszületett és adaptív immunitás szereplői részt vesznek a zsírszövet biológiájában és annak elhízás kialakulása során bekövetkező változásaiban.
Miért gyulladt a zsírszövet? ?
A makrofágok mikroszkópos megjelenése elhízott alany szövetében. A szubkután és a zsigeri zsírszövet műtéti biopsziáit makrofágokra specifikus antitesttel kezeltük. A szilárd nyilak az adipocita körül koronába rendeződött makrofágokat jelzik; pontozott nyilak jelzik a parenchyma adipocitáinak metszéspontjában elhelyezkedő makrofágokat.
Befolyásharc a zsírszövet immunsejtjei között
Immunitás sejtek a zsírszövetben. 1 A gyakran használt markerek kiválasztása. 2 M1 vagy M2 aktivációs marker társítva makrofág markerekhez, CD68 vagy CD14 emberben és F4/80 rágcsálókban.
Az elhízás során a zsírszövetben a T-limfocita-mobilizációnak több profilja van: a citotoxikus T-limfociták (CD8 +) száma nő, míg a gyulladásgátló T-limfociták Th2 (CD4 + GATA3 +) és Treg (Foxp3 +)) száma csökken [13 –15]. Ezeknek a változásoknak a kórélettani jelentőségét szemlélteti az a tény, hogy a CD8 + T aktiválása [13] vagy a Th2 limfociták vagy Treg [14, 15] indukciója csökkenti a DIO egerek zsírszövetében a gyulladást. Embereknél egy tanulmány kimutatta a CD8 + T limfociták és a CD4 + limfociták növekedését a zsírszövet zsírosodásának mértékével együtt [16].
Mindezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a veleszületett (neutrofilek, hízósejtek), az adaptív (limfociták) vagy a két rendszer (NKT) immunitása különböző sejtes szereplői közötti komplex kölcsönhatás létezik. Úgy tűnik, hogy ezek a különböző főszereplők egymás után vagy egymással együttműködve mozognak rendben a makrofágok felhalmozódása a zsírszövetben olyan mechanizmusok által, amelyeket még mindig rosszul értenek. Ezeknek a vizsgálatoknak a legnagyobb kihívása továbbra is az a tényező vagy tényezők azonosítása, amelyek képesek immunválasz kiváltására a zsírszövetben az emberi elhízás kialakulásának szakaszában.
Honnan származnak a zsírszövet makrofágjai? ?
Az egereken végzett csontvelő-transzplantációs vizsgálatok egyértelműen kimutatták, hogy a keringő monociták a zsírszövetben jelenlévő makrofágok többségének prekurzorai [2], amit monocita-jelölési kísérletek is megerősítettek in vivo [17]. A monociták több alcsoportját írták le egerekben és emberekben. Sorsuk egyrészt fenotípusuktól, másrészt pedig a mikrokörnyezettől függ, amelyben makrofágokká differenciálódnak. Egerekben úgy gondolják, hogy a Gr1 + Ly-6C magas monociták, amelyek megfelelnek az emberek klasszikus CD14 + CD16 monocitáinak, a gyulladásgátló makrofágok prekurzorai a zsírszövetben [18, 19]. Emberekben a korai munka kimutatta, hogy a keringő mononukleáris sejtek pro-gyulladásos állapotot fejeznek ki elhízott személyekben [20]. Újabban egy klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy a közelmúltban azonosított CD14 dim CD16 + monociták szubpopulációjának gyakorisága megnő a túlsúlyos egyéneknél [21]. Ez a monocita szubpopuláció előnyösen hozzájárulhat a makrofágok felhalmozódásához a zsírszövetben.
A zsírszövet makrofágjai: változó és összetett fenotípus
Az emberi zsírszövetben a makrofágok lényegében vegyes fenotípusú köztitermékek az M1 és M2 polarizációs állapotok között [30, 31]. Masszívan elhízott alanyok populációjában megfigyeltük a CD40 markerre pozitív sejtek számának növekedését és az M2 típusú markereket expresszáló sejtek állandó számát (CD206 [mannóz receptor] és CD163 [a család családtagja hulladékgyűjtő receptorok]) összehasonlítva a kontrollalanyokkal, ami arra utal, hogy az elhízás elősegíti az M1 típusú makrofágok felhalmozódását [32]. A pontosabb jellemzés azt mutatja, hogy az egerekhez hasonlóan az adipociták körül koronába rendezett makrofágok M1 típusú fenotípust mutatnak, míg az intersticiális makrofágok M2-orientált fenotípussal rendelkeznek [33, 34]. Emberben azonban a toborzott makrofágokat nem lehet megkülönböztetni a rezidens makrofágoktól.