128410360-Farmacologie-generala - 4. sz
A kutatást követően a bioritmushoz kapcsolódó fiziológiai variációkat emelték ki az emberekben, nevezetesen:
- az emberi enzimatikus aktivitás 8 órakor maximális;
- a gyomor kiürülésének sebessége 8 órakor több mint 50% -kal nő, szemben a 8 órával stb.
A bioritmus a transzmembrán transzport, a biotranszformációk és az első passzázs hatásán keresztül befolyásolja a biohasznosulást.
c) A terhesség hatása az orálisan beadott gyógyszerek biohasznosulására
A terhesség a biohasznosulást a következő módon befolyásolja:
- terhesség alatt csökken a gyomor-bél motilitása, ami a gyomor ürítésének sebességének körülbelül 3050% -os csökkenését okozza;
- az első trimeszterben körülbelül 40% -kal csökkenti a savszekréciót.
Ezeknek a fiziológiai változásoknak a következtében a biohasznosulás a következő eltéréseket eredményezi:
- az abszorpció sebességének csökkenése a gyomor ürítésének csökkenése miatt a biohasznosulás csökkenéséhez vezet;
- növeli a gyógyszerek gyomor felszívódását, amikor a gyomor ürítésének sebessége csökken, a gyógyszerrel való hosszan tartó érintkezési idő miatt;
- a savak és bázisok abszorpciója a
2.3.2.12. Orális alkalmazással a biohasznosulást befolyásoló kóros tényezők
Az emésztőrendszer különféle betegségei befolyásolhatják a farmakokinetikai folyamatokat a biológiai hozzáférhetőségre gyakorolt hatással, például:
- a hipoklorhidria megváltoztatja a felszívódást a savas anyagok kárára;
- a hiperklorhidria megváltoztatja az abszorpciót az alapanyagok kárára;
- a bélnyálkahártya (villi) sorvadása malabszorpciónak nevezett állapothoz vezethet, ami a felszívódás, illetve a biohasznosulás csökkenését eredményezi;
- a bél divertikulózis bél felszívódási zavarhoz is vezethet, a divertikulák olyan üregek, amelyekben a béltartalom törmelékei felhalmozódhatnak, és különféle patogén csírák alakulhatnak ki;
- a hasmenés csökkenti a biohasznosulást stb.
2.3.3 Más körülményektől függő tényezők
2.3.3.1. Kábítószer-függő tényezők
A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások különböző szinteken fordulhatnak elő (felszívódás helye, farmakokinetikai stádiumok stb.). Ez a típusú interakció kétféle lehet:
Az ebbe a csoportba tartozó kölcsönhatások között,
- a gyomor pH-jának növekedése savlekötőkkel vagy daganatellenes szerekkel, anti H2 (cimetidin), az enteroszolubilis készítmények vagy hatóanyagok oldódását elősegítő tényezőkkel;
- adszorbensek, például kaolin, szén adagolása adszorbeálhat bizonyos gyógyászati anyagokat;
- a két vegyértékű ionok, a Ca 2+, az Mg 2+ közötti kölcsönhatás, amelyek nem felszívódó komplexeket képeznek bizonyos gyógyászati anyagokkal, például tetraciklinnel stb.
Ez a fajta interakció akkor fordul elő, amikor olyan gyógyszerek társulnak, amelyek az emésztőrendszer és a szív- és érrendszer bizonyos funkcióira hatnak, visszahatva ezekre: májelszámolás, máj véráramlás, a gyomor kiürülésének sebessége stb.
Az alábbiakban bemutatunk néhány közvetett interakciót, és azt, hogy ezek a kölcsönhatások hogyan befolyásolják a biohasznosulást, például:
- a bél felszívódásának sebességét olyan gyógyszerek csökkentik, amelyek csökkentik a gyomor kiürülésének sebességét, például: paraszimpatolitikus görcsoldók, morfinomimetikumok stb.
- a bél felszívódását olyan gyógyszerek növelik, amelyek növelik a gyomor kiürülésének sebességét, például: hajtóanyagok (metoklopramid stb.);
- a biohasznosulás megnövekszik, néha a túladagolás miatt káros hatásokat is eredményez, ha olyan gyógyszereket adnak be, amelyek csökkentik a máj véráramlását (propranolol, lidokain), ezáltal csökkentve a magas májkivonási együtthatóval rendelkező gyógyszerek, például morfin, nifedipin, propranolol stb.
- a biohasznosulást olyan gyógyszerek növelik, amelyek gátolják a mikroszómás enzimeket (cimetidin, klóramfenikol), ezáltal csökkentve a máj clearance-ét;
- A gyógyszerek, például a warfarin biohasznosulását enzim-indukáló gyógyszerek (fenobarbitál, fenitoin, rifampicin) csökkentik, ami szubterápiás koncentrációt eredményez.
2.3.3.2. Gyógyszerfüggő kölcsönhatások
Az étel jelenléte az emésztőrendszerben negatívan befolyásolja a szájon át alkalmazott gyógyszerek biohasznosulását a következő mechanizmusokkal:
- kémiai, biofarmáciai vagy gyógyszerészeti kölcsönhatások;
- csökkentve a gyógyászati anyagok érintkezését a nyálkahártya felületével.
Emiatt ajánlott a gyógyszereket étkezés között beadni, kezdve az étkezés után két órával és a következő étkezés előtt legfeljebb egy órával.
Néhány kábítószer-kategória kivétel ez alól a szabály alól:
- étkezés után alkalmazott nyálkahártya-irritáló anyagok (Fe, K-sók, indometacin stb.);
- speciális indikációkkal rendelkező gyógyszerek, például: anorexigének, amelyeket 30 perccel étkezés előtt adnak be;
- antacidok, amelyeket étkezés után 30-60 perccel adnak be.
Az étel és a gyógyszer kölcsönhatása lehet
a. Közvetlen gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások
Ez a típusú interakció különböző mechanizmusokon alapulhat, például:
- fizikai-kémiai mechanizmusok (felszívódás) a gyógyszerek emésztési eliminációjával, a gyomorsavabszorberek kölcsönhatásai;
- tejtermékekből származó Ca-ion tetraciklinnel történő komplexezése, amely nem felszívódó komplexeket eredményez;
- pH - változás egyidejű alkalmazásával
savanyú italokkal ellátott gyógyszerek;
b) Közvetett gyógyszer-étel kölcsönhatások
Ennek a típusú interakciónak különböző mechanizmusai lehetnek, például:
- az emésztőrendszer motoros és szekréciós funkcióinak módosítása;
- az enzimatikus aktivitás módosítása indukcióval vagy enzimgátlással.
Íme néhány példa azokra az ételekre, amelyek a fentiek szerint működnek:
- az alkoholtartalmú italok stimulálják az enzimeket, ami a gyógyszerek fokozott biotranszformációjához vezet, mint például: orális hipoglikemikumok, kumarin antikoagulánsok stb.
- a fehérjében gazdag folyadékok növelik a helyi vérkeringés sebességét, passzív mechanizmus révén növelik a felszívódást;
- a glükóz csökkenti a vérkeringést a területen, és csökkenti a passzív mechanizmus által történő felszívódást.
A farmakokinetika tanulmányozza a gyógyszer folyamatát a szervezetben a bevételtől az eliminációig, értékelve a farmakonnal kapcsolatos különböző minőségi és mennyiségi szempontokat, a beadott dózistól és az alkalmazott beadási módtól függően.
A farmakokinetikai lépések legtöbbször egyidejűleg zajlanak. Az egyes szakaszok sebességével és a farmakokinetikai profillal kapcsolatos különböző szempontok az egyes gyógyszerekre jellemzőek.
A farmakokinetikai lépéseket az előző fejezet már bemutatta, és a következők:
Ez az a folyamat, amelynek során a hatóanyag átkerül a külső környezetből a test belső környezetébe, és különösen az intravaszkuláris térben.
Ez az a folyamat, amelynek során a gyógyszeres anyag átkerül a központi rekeszből a többi rekeszbe.
c) Anyagcsere (biotranszformáció)
Ez az a folyamat, amelynek során a lipofília elve alapján a biológiai membránokon átjutó gyógyászati anyagok magasabb hidrofilitással rendelkező termékekké alakulnak, és ezáltal megkönnyíti a szervezetből való kiválasztódást.
Ez az a folyamat, amelynek során a biotranszformációkból származó gyógyszerek vagy metabolitok eltávolulnak a szervezetből.
3.2. Alapvető folyamatok a gyógyszerek kinetikájáról a testben
Számos folyamat vesz részt a gyógyszer kinetikájában
speciális csapágy, nevezetesen:
- plazmafehérje-kötődés;
3.2.1. Gyógyszeres anyagok átadása
Az emberi test több biológiai rekeszből áll, amelyeket féligáteresztő membránok választanak el egymástól. Ezek a rekeszek nagyok lehetnek, például: eszközök, rendszerek, szervek stb. vagy kis méretűek, mint például: sejt, sejtmag, sejt szervek stb.
A különböző rekeszeket elválasztó biológiai membránok strukturálisan különbözhetnek, a játszott élettani szereptől függően. Egyes biológiai membránok, például a bőr, áteresztőképessége alacsony, fő szerepe a test védelme a környezettől. Más membránok nagy áteresztőképességűek, például az emésztőrendszer hámja, amely specializálódott.
A biológiai membránok keresztezése olyan folyamat, amelyben mind a felszívódás, mind az eloszlás és az elimináció során találkozunk, ez a farmakokinetika egyik fontos folyamata. Biológiai hártyák keresztezése
a gyógyszer kémiai szerkezetétől függ, mindegyik anyagnak megvan a maga farmakokinetikai profilja.
A biológiai membránok vastagsága 80-100 angström. A különféle vizes rekeszek elválasztása mellett ellenőrzik a rekeszek közötti anyagcserét.
Singer és Nicolson 1972-ben javaslatot tett a membránok mozaikszerkezetére, amely folyadék tulajdonságú bimolekuláris rétegekből áll.
A membránok összetétele tartalmaz glikoproteineket, lipoproteineket, valamint felületükön található különféle ionos vagy poláros csoportokat.
Különböző endogén vagy exogén anyagok és a biológiai membránokon található receptorok kölcsönhatásai következtében megváltozhatnak azok a keletkező vegyületek térbeli orientációjának megváltozásával, és ennek eredményeként akár 8 A méretű csatornák vagy pórusok megnyitásával. ° a sejtmembránok szintjén és a kapillárisok szintjén akár 60-80 °.
A nyitó ioncsatornák mellett a mediátor-receptor interakció hatása olyan enzimek mobilizálásában állhat, amelyek bizonyos második hírvivők mobilizálásában játszanak szerepet. A membrántranszfer lehetősége számos tényezőtől függ, amelyeket az alábbiakban mutatunk be.
A biológiai membránok gyógyszerek általi áthaladása a következő tényezőktől függ:
a) A biológiai membránoktól függő tényezők, nevezetesen:
- speciális közlekedési rendszerek megléte;
- a membrán fizikai-kóros állapota.
b) Gyógyszerfüggő tényezők:
- a gyógyszer hatóanyag lipóz- vagy vízoldhatósága stb.
c) A biológiai membrán két felületén fennálló környezettől függő tényezők:
A gyógyszerek átjuthatnak a biológiai membránokon
kétféleképpen:
3.2.1.1. A gyógyászati anyagok biológiai membránokba történő passzív átvitelének módjai
A következő átviteli módszerek ismertek ezen a szinten
Ez egy olyan transzfer módszer, amely nem jár energiafogyasztással, és az anyag koncentrációjának különbségén alapszik a membrán két oldalán, a diffúzió a koncentráció gradiens irányában történik. Ez az átadás számos tényezőtől függ, nevezetesen:
- a molekulák mérete (a kisebb molekulák gyorsabban diffundálnak);
- az anyag zsírban való oldhatósága. Az anyagok annál könnyebben diffundálnak, mivel a megoszlási együttható a lipofilitás javát szolgálja. Bizonyos mértékű oldhatóság felett az anyag felszívódik a biológiai membránokban;
- ionizációs fok, amely a molekula polaritásától függ.
A nem ionizált molekulák könnyen áthaladnak a biológiai membránokon, de ionizált molekulák és plazmafehérjével rokon anyagok egyszerű diffúziójával nem.
A terápiában alkalmazott gyógyszerek többsége gyenge elektrolit (gyenge savak és gyenge bázisok), a vizes oldatok egy bizonyos egyensúlyban nem ionizált és ionizált molekulák keverékét tartalmazzák.
AH = nem ionizált molekulák; A - = ionizált molekulák;
Annak lehetősége, hogy a gyógyszermembránok átlépjék a biológiai membránokat, függ a pKa-tól (amely az egyes anyagokra jellemző) és a felszívódás helyének pH-jától. A HENDERSON - HASSELBACH egyenlet felhasználásával az ionizált forma százalékát kiszámíthatjuk a pH függvényében, például:
a 1. Gyenge savak formájában lévő anyagok esetében: log [[AH A -]] = pKa - pH
[AH] = a nemionizált forma moláris koncentrációja; [A -] = az ionizált forma moláris koncentrációja; [A -]/[AH] = 10 (pH-pKa)
A 2. Gyenge bázis formájú anyagok esetében: log [BH [] +] = pKa - pH B
[BH +] = az ionizált forma moláris koncentrációja; [B] = az ionizált forma moláris koncentrációja.
Amikor pKa = pH, a két ionizált és nem ionizált forma 50% -os koncentrációban van.
A fentiekből következik, hogy savas gyógyhatású anyagok esetében a lúgos pH növeli az ionizált forma százalékos arányát, a bázikus gyógyszerek esetében pedig a savas pH az ionizált forma százalékos arányát.
Ennek eredményeként a gyógyszeres anyagok biológiai membránokon keresztül történő átvitele annak a biológiai folyadéknak a pH-jától függ, amelyben az anyag feloldódott. A gyomorból, ahol a pH = 1-2, a savas gyógyszerek jól felszívódnak, míg a gyenge bázisok nagyon nagy százalékban ionizálódnak, és nem szívódnak fel a gyomorból. A vékonybélből, ahol a pH a nyombél első részében lévő gyenge savaktól a vékonybél folytatásában gyengén lúgosig terjed, az alap gyógyszerek jól felszívódnak, míg a gyenge savakat nagyon nagy százalékban ionizálják, és a bél ezen részéből nem szívódnak fel. emésztőrendszer.
Ez egy olyan transzfer módszer, amely nem jár energiaköltséggel, és olyan kis molekulákra (8A ° -nál kisebb átmérőjű molekulákra) érvényes, vízben oldódó, amelyek vizes pórusok szintjén vizes oldat formájában keresztezik a biológiai membránokat, az átadás az ozmotikus nyomás különbségének volt köszönhető. a biológiai membránok két oldaláról. Nagyobb vízoldható molekulák keresztezhetik a kapillárisok biológiai membránjait, ahol a pórusátmérő 60-80 A ° .
3.2.1.2. Speciális átadási módszerek
Számos gyógyászati anyagban a membrántranszfer nem hajtható végre a fent leírtak szerint. Az ilyen anyagokhoz speciális szállítási mechanizmusokra van szükség, amelyeket bizonyos kémiai szerkezetű anyagok képviselnek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a gyógyászati anyagokkal, majd a transzporterrel együtt keresztezik a biológiai membránt, megkönnyítve ezzel a membránokon keresztüli behatolást. Az ionos anyagok aktív szállítással is szállíthatók.
A speciális transzmembrán transzfer főbb módjai a következők:
a. Aktív műsorszórás (aktív szállítás)
Ez egy koncentrációgradienssel szembeni átvitel, amely magában foglalja az energia költségét és egy adott hordozó létezését. Ez a transzporter a gyógyszert a biológiai membránok egyik oldalához köti, így a gyógyszer-receptor komplex képezi azt a formát, amelyben keresztezi a membránt és felszabadítja az anyagot a membrán másik oldalán. A transzporter fehérjét az időegységben mért maximális transzport jellemzi, amely maximálisan attól függ, hogy a gyógyszer anyag kötődési helyei milyen mértékben telítődnek a transzporteren. Szerkezetileg hasonló anyagok versenyeznek a kötési helyekért. Íme néhány aktív átviteli módszer, nevezetesen:
- kalciumpumpa, amelyet kalcium-ATPáz képvisel, amely extrudálja a kalciumot az intracelluláris térből az extracelluláris térbe;
- a nátrium-szivattyú, amely a Na + -ionokat a sejten kívül kálium-ionokkal cserébe szállítja, a folyamathoz szükséges energiát az ATP-molekula termeli;