2. Az aminosav-anyagcsere betegségei. 3. Urea ciklus rendellenességek. 4. A zsírsav anyagcsere betegségei
Humángenetika biológusoknak 9. lecke: Metabolikus betegségek/anyagcsere-betegségek genetikája 1. A szénhidrát-anyagcsere betegségei Galactosemia Favism Lactose intolerancia Glikogén tároló betegségek Mucopolysaccharidosis 5. A szterin és a szteroid szintézisének zavarai Smith-Lemli-Opitz-szindróma Adrenogenitalis szindróma (21-hidroxiláz Hiány) 2. Az aminosav anyagcsere betegségei Fenilketonuria Albinizmus Juharszirup betegség 3. A karbamid ciklus rendellenességei Ornitin-transzkarbamiláz (OTC) hiány 4. A zsírsav anyagcsere betegségei MCAD hiány (közepes láncú acil-CoA dehidrogenáz)
Schaaf & Zschocke, 2008 A köztes anyagcsere zavarai
Metabolikus betegségek: egy enzimhiba lehetséges hatásai 1. 2. 3. Tariverdian & Buselmaier, 8.1.
1. A szénhidrát-anyagcsere betegségei A cukortartalmú metabolitok felépüléséhez, átalakulásához, lebomlásához vagy tárolásához kapcsolódó betegségek Példák: Galactosemia és favizmus: Egyszerű cukrok metabolizmusa Laktóz intolerancia Glikogén és mukopoliszacharid tárolási betegségek
Galactosemia A galaktóz helyzete a cukor metabolizmusában Laktóz: kináz-diszacharid glükózból és galaktóz (anyatejben: 70g/l) galaktonsav; Galactitol Gluc-6-P Glykolyse Glykogen és munkatársai: Karlson mukopoliszacharid, 228. o .; Emery, 89,2
Galaktozémia: galaktóz-1-foszfát-uridil-transzferáz, galaktokináz, galaktóz-epimeráz hiány Öröklés: autoszomális recesszív Gyakoriság: 1: 50 000 Tünetek: Terápia: tej elfogyasztása után: hányás, ivásgyengeség, sárgaság, szürkehályog, károsodott intelligencia, Májelégtelenség, halál galaktózmentes étrend
A galaktozémia okai: a) Galaktóz-1-foszfát-uridil-transzferáz hiány-reakció: Gal-1-P + UDP-Gluc-> UDP-Gal + Gluc-1 P a GALT-aktivitás hiánya: galaktóz felhalmozódása -> kiválasztás a vizelettel -> Galaktit és galaktonsav felhalmozódása Klinika: hányás, ivásgyengeség, tej utáni sárgaság, májelégtelenség (halál) szürkehályog túlélése esetén, intelligencia romlása Kezelés: diéta a laktóz kivételével Genetika: recesszív; Chr. 9p13; 1: 50 000 (kevésbé gyakori az ázsiaiak körében) OMIM 230400; Génszimbólum: GALT különösen súlyos: homozigóta Q188R Tariverdian, 286. o .; Emery, 2444. o
Galaktozémia okai: b) Galaktokináz-1 hiányreakció: Gal + ATP -> Gal-1 P Gal-1-Kináz hiánya: galaktóz és galaktitol felhalmozódása -> kiválasztódás a vizelettel -> galaktitol és galaktonsav felhalmozódása Klinika: Szürkehályog, agyi tumor, agyi ödéma, megnagyobbodott máj nem olyan súlyos, mint a GALT-hiány Kezelés: Diéta a laktóz kivételével Genetika: Recesszív; GALK1: Chr. 17q24; 1: 250 000 (OMIM: 230200, 604313) Pro28Thr: felhalmozódás romákban (heterozigóta arány: 5%) GALK2: Chr. 15q21; Nem világos mutációk (OMIM 13702)
Laktóz intolerancia A laktáz enzim hatása a belekben: Laktóz + H 2 O galaktóz + glükóz A laktáz aktivitásának csökkenése A laktáz bomlása a vastagbélben baktériumok által: görcsök és hasmenés Ok: alacsonyabb transzkripció; a laktáz perzisztencia egyenlőtlen eloszlása a populációkban: Swallow 2003
Laktóz intolerancia Hipotézis: A tejivók nem engedhetik meg maguknak a laktóz intoleranciát: A laktáz perzisztencia gyakorisága: Swallow 2003
Laktóz intolerancia oka: pontmutáció a laktáz gén (LCT) fokozójában a Chr. 2q21 Swallow 2003-ban
Laktóz intolerancia (9 finn család haplotípusanalízise) A Chr. 2q21 LCT-n laktáz-perzisztenciával összefüggő SNP-k: laktáz; MCM6: a DNS-replikációs komplexum része Enattah 2008 DARS: aszpartil-trna szintetáz
Enattah 2008 Laktóz intolerancia: Funkcionális vizsgálatok
Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) és favizmus G6PD-hiány: 400 millió ember érintett világszerte
8 milliárd ember) Cappellini & Fiorelli, 2008
Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) elhelyezkedése az X-kromoszómán: G6PD: 13 exon (2769 bp, 561 aminosav): Cappellini & Fiorelli, 2008
A G6PD genotípusos és klinikai variációi Gyakoriság: kurd zsidók 1: 2 szardíniaiak 1: 7 amerikai négerek 1: 8 olaszok 1: 250 Öröklés: X-kapcsolt, recesszív Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) A leggyakoribb mutációk (140 ismert mutáció) Nyitott szimbólumok: II - IV súlyossági szint Zárt szimbólumok: I. súlyossági szint Cappellini & Fiorelli, 2008
A G6PD-hiány világszerte elterjedése 400 millió ember mutált G6PD-allélt hordoz Cappellini & Fiorelli, 2008
Favizmus: akut hemolízist indukált G6PD hiány esetén Csökkent vörös koncentráció. A glutation (GSH) érzékenysége az oxidatív károsodásokra a hemolitikus vérszegénység fokozta a Vicia faba Karlson peroxid-aglikonjainak képződését 9.4. Ábra
Indukált hemolízis G6PD hiányban Megbízható allokáció Lehetséges allokáció Kétséges allokáció Maláriaellenes szerek Primaquine Chloroquine Mepacrine Pamaquine Quinine Szulfonamidok Szulfanilamid Szulfadimidin Aldesulphone Szulfacetamid Szulfasalazin Szulfadiazin Sulphone Dapsone. Nitrofurantoin Nitrofurantoin. Lázas gyógyszer vagy fájdalomcsillapító acetanilid-aszpirin Egyéb gyógyszerek Nalidixinsav Ciprofloxacin Chemicals Paracetamol Fenacetin Aminosalicilsav Niridazol Kloramfenikol Doxorubicin Methylthionium K-vitamin analógok probenecid Fenazopiridin Aszkorbinsav-Kalcellol-inden-2,4-kaptilin-2,1
Malária és a G6PD hiánya Ok: A heterozigóta nők (heterózis) szelekciós előnyei homozigóta nőknél/hemizigóta férfiaknál: 1. A G6PD-hiány betegség tünetei; 2. A plazmodia alkalmazkodik a G6PD hiányához. heterozigótáknál nem lehetséges adaptáció a Passage 161B; Vulliamy és mtsai., TIG 1992, 138-143
(Buselmaier szerint, 289. o.) Glikogén tárolási betegségek Ok: A glikogén lebontásának gátlása -> felhalmozódás a szívben, az izmokban, a májban, a vesékben -> a vér hipoglikémiája, a máj működésének rendellenességei, neurológiai rendellenességek
Glikogén tárolási betegségek Az ágak beépülése Az ágak lebontása Glükagon és epinefrin: szabályozás campabh-on keresztül. Cascade Glucose Gluc-6-Phosphatase Gluc-6-P (Karlson, 10.4. Ábra) Indítsa el a Fruc-6-P hidrolízist: amil-1,4- vagy -1,6-glükozidáz segítségével
(Karlson, 10.1. Táblázat) Glikogén tárolási betegségek
Glikogén tároló betegségek Példa: Glük-6-foszfatáz hiány (von Gierke, Ia típus) Biokémia: Az ER membránján átjutó transzport komplexum része, nincs szabad glükóz a vérben -> kitérés a glikolízisben -> laktát felhalmozódása -> gátlás Inzulin, glükagon stimulálása -> további glikogén lebontás Klinika: az élet első hónapjaiban: a máj és a vesék megnagyobbodása, nem a lépben felgyorsult légzés, fokozott vérzési hajlam, magas bazális anyagcsere arány. Genetika: 1. gyakoriság: 150 000; recesszív, Chr. 17q21 (gén szimbólum: G6PC)
Pontmutációk a G6PC 9 transzmembrán doménekben Foster & Nordlie, 2002 84, eddig 550 betegnél azonosított mutáció; nem egyértelmű genotípus-fenotípus összefüggés (Chou & Mansfield 2008)
A G6PC partnere a membránban: glükóz-6-foszfát transzporter (G6PT; pontmutációkkal) 10 transzmembrán domén; Mutációk: von Gierke, Ib típusú Foster és Nordlie, 2002
Glikogén tárolási betegségek (GSD) I típusú Ia típusú glükóz-6-foszfatáz Chr. 17q21 1: 150 000 Ib típusú glükóz-6-foszfát transzporter-1 Chr. 11q23? Ic típusú glükóz-6-foszfát-transzporter-2 Chr. 11q23 Ib és Ic feltehetően alternatív összekötő termékek (OMIM 602671) Terápia: Magas glükózkoncentráció fenntartása (gyakran harapnivalókat fogyaszt; éjszaka probléma) végső: Májtranszplantációs Emery, 2451. o. még gyerekcipőben jár (Chou & Mansfield 2007)
Mukopoliszacharid tárolási betegségek Passarge 244 4p16 kromoszóma Xq28 17q25 17q21 8p11 12q14 16q24 3p21 5q11-13 7q21 3p21
Mukopoliszacharid-tárolási betegségek: A heparán-szulfát lebontásának rendellenességei: MPS: Mukopoliszacharidózis I. Hurler II. Hunter IIIa. Sanfilippo (folytatódik a monomerig) Recesszív öröklődés Passarge 296b1
Mukopoliszacharid-tárolási betegségek: I. típusú Hurler Progresszív betegség: kezdetben nem feltűnő, majd arcvonások durvulása, mentális fejlődési rendellenességek, 297a átjutási ízületi problémák
Mukopoliszacharid tárolási betegségek: I. típusú Hurler beteg tipikus tünetekkel: szaruhártya opálossága, durva arcvonások görnyedt testtartás, megvastagodott ujjak, kiemelkedő hasi kieső egerek: α-l-iduronidáz kor 8-52 hét -> arcvonások! MedGenet 7.6. Ábra; Szemgenetika 32.8
I. típusú Hurler klinikai kép: Progresszív lefolyás: érdes arcvonások, szaruhártya opálossága (glaukómával és retina degenerációval), mentális retardáció, köldöksérv, a lép és a máj megnagyobbodása; Szívelégtelenség (szívbillentyűk; szívizomgyengeség) Különböző súlyossági fokok: Hurler (súlyos) Hurler/Scheie (közepes) - Scheie (könnyű) Terápia: Csontvelő-átültetés; Rekombináns iduronidáz alkalmazása (sikeres!) Populációs genetikai gyakoriság: kb. 1: 110 000; Génszimbólum: IDUA Az észak-kaukázusi leggyakoribb mutációk: Q70X, W402X (együttesen kb. 80%) nem japánul! Dél-Olaszországban (Szicília): P533R különösen gyakori (11%) (az OMIM szerint)
IDUA Gen Gen: Átirat: Fehérje:
18 kb, 14 exon, 2185 bp, 653 aminosav; 70 kda (az ENSEMBL szerint)
Mukopoliszacharid tárolási betegségek: II típusú Hunter Tünetek hasonlóak az I. típusú Hurler tüneteihez Progresszív lefolyás lassítja a recesszív gént: IDS (iduronát-2-szulfatáz) Chr. Xq28, OMIM 309900 Passarge 297b
II típusú Hunter klinikai kép: alacsony termet, groteszk arcvonások, megnagyobbodott máj és lép, szívproblémák, süketség Súlyosság: összességében könnyebb, mint az MPS I Hurler, de súlyos forma végzetes
15 éves terápia: csontvelő-transzplantáció rossz prognózis Populációs genetika Gyakoriság: 1: 110 000–165 000 férfi; Izraelben: 1: 34 000 ember Mutációk: gr./kl. Törlések, pontmutációk is: inverzió (rekombináció pszeudogénnel kívül, lásd F8) (az OMIM szerint)
Gén IDS Gén: Átirat: Fehérje:
26 kb, 9 exon 5742 bp 550 aminosav, kb. 62 kda Alternatív splicing: 2 további átirat (az ENSEMBL szerint)
2. Az aminosav-anyagcsere betegségei Az aminosavak felépítésével, átalakításával, lebomlásával vagy tárolásával kapcsolatos betegségek; itt konkrétan tirozin/fenilalanin példák: fenilketonuria albinizmus juharszirup betegség
Phe/Tyr metabolizmus Fenilketonuria Albinizmus Dopamin Noradrenalin Adrenalin Homogentisat Homogentisat-oxidase (Seyffert-1, 16.21. Ábra)
A fenilalanin anyagcseréjének smirke rendellenességei
Fenilketonuria Tünetek: Súlyos mentális retardáció Epilepsziás rohamok Túlzott izgatottság Microcephaly A bőr pigmentzavarai Genetika: Fenilalanin-hidroxiláz (PAH) Chr. 12q22-24 Recesszív öröklődés (Schaaf & Zschocke, 2008)
(Tariverdian-2, 12.4. Tábla) A fenilketonuria eltérő előfordulása
A PAH gén és a leggyakoribb mutációk (ENSEMBL) gén:
80 kb, 13 exon Átirat: 2681 bp Fehérje: 452 aminosav, kb. 52 kda Az összes mutáció felsorolása: http://www.pahdb.mcgill.ca/information/mutationmap/mutationmap.pdf Passarge 2008
PAH mutációk Populációs genetika: 5 gyakori PAH mutáció Európában (mindegyik izolált alapító mutáció): IVS12nt1 Arg408Trp Arg261Gln Arg158Gln IVS10nt546 Dániában, Csehszlovákiában (de legmagasabb gyakoriságú, különböző eredetű Nyugat-Írországban és Litvániában = 2 alapító) Svájcban és Törökországban nincs alapító Olaszországban ismert adatok migrációs mozgásokhoz és más antropológiai kutatásokhoz (OMIM)
Újszülött szűrése fenilketonuria miatt: Guthrie-teszt Pozitív minta: Fenilalanin-mentes étrend (14 éves korig = az agy növekedésének vége) -> nincs károsodás Terhesség: Fenilalanin-mentes étrend szükséges: A fenilalanin átjut a placenta gáton -> lehetséges az embrió károsodása (BioMed 4.13 )
(MedGenet Tab. 7.3) Fenilalanin az ételekben
(MedGenet.7.4) PKU betegek diétája
Emery Tab. 88.2 2. A tirozin anyagcseréjének zavarai
Tirozin lebomlás Tirozin aminotranszferáz TAT (II. Típus) H 3 N + 4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz HPD (III. Típus) - OOC fumarilacetacetáz FAH (I. típus) (Karlson, 7.8. Ábra)
Tyrosinemia: I. típusú klinikai képek (fumarilacetacetáz, génszimbólum: FAH): Gyakoriság: 1: 100 000 (Med. Genet), de: 1: 1846 Quebec régióban (alapító hatás) Klinika: Májcirrózis és rák, vese- és hasnyálmirigy-megnagyobbodás Laboratórium: Aminosavak a vizeletben, megnövekedett metioninszint a szérumban Terápia: Májtranszplantáció a lehető leghamarabb II. Típus (tirozin-aminotranszferáz, génszimbólum: TAT): Gyakoriság: ritkán Klinikai: Szaruhártya-fekély, keratosis az ujjakon, a tenyéren és a talpon; mentális retardációs laboratórium: megnövekedett tirozinszint a vérben; Terápia: Tirozin és fenilalanin elkerülése a III. Típusú élelmiszerben (4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz, gén szimbólum: HPD): Gyakoriság: ritkán Klinikai: koordinációs rendellenességek, álmosság, enyhe mentális retardáció Laboratórium: 4-hidroxi-fenil-piruvát-dioxigenáz-terápia hiánya: tirozin elkerülése élelmiszer az OMIM szerint
Alternatív megoldás: tirozintól melanin-tirozinázig (TYR) Spontán gyűrűzárás Spontán polimerizáció (Karlson, 7.9. Ábra; Szemgenetika 34.1) Rendellenességek: Albinizmus
Fenotípus: Oculocutan albinismus (I. típus: OCA1) világos haj, világos bőr, a szem erős fényérzékenysége Nincs pigment pigment a születéstől: Hipopigmentáció a szemben: A fovea Melanosomes hipopláziája kevés vagy egyáltalán nem tartalmaz melanint. Frekvencia: 1: 35 000 (recesszív) MedGenet-Color2
Az okulocutan albinizmus egyéb formái Az ok közvetlenül nem kapcsolódik a tirozin metabolizmusához: 1. OCA2: p-gén (rózsaszínű szemhígítás; Chr. 15q11) Gyakoriság: 1: 36 000 (recesszív) hipopigmentáció, érintettség Prader-Willi vagy Angelmann Szindróma rendellenesség: A Tyr transzportja a melanoszómák membránján keresztül. OA1: OA1, (X-kromoszomális) kódolja a G-fehérjéhez kapcsolt receptort. Az OMIM szerint
Gyakoriság: 1: 185 000 (ritka), de: 1: 84 000 Grúziában 1,51 000 Askenazi 1: 176 menonitok Pennsylvania-ban Öröklés: autoszomális recesszív Ok: Az elágazó láncú BCKDH aminosavak anyagcserezavarai az érintett mitokondriumokban (elágazó láncú - keto-sav-dehidrogenáz) Tünetek: ivásgyengeség, letargia (akár kómáig!), különböző súlyosságú rohamok; mentális retardáció jellegzetes szaga (Maggi) a vizeletterápiában: genetika: juharszirup vizeletbetegség (MSUD; OMIM 248600) étrend (de gyakran túl későn) 4 érintett gén: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD Skvorak 2009; OMIM 248600
Juharszirup betegség Az elágazó láncú aminosavak biokémiája Transzamináz reakció a citoplazmában és/vagy mitokondriumban A mitokondriális BCKD komplex rendellenességei (dekarboxiláció) juharszirup betegséghez vezetnek Chuang et al., 2006
A juharszirup-betegség génjei által érintett BCKDHA (E1): elágazó láncú -keto-sav-dekarboxiláz-1; Chr. 19q13 BCKDHB (E1): elágazó láncú keto-sav-dekarboxiláz-1; Chr. 6q14 DBT (E2): dihidrolipoil-transzaciláz; Chr. 1p31 DLD (E3): dihidrolipoamid-dehidrogenáz; Chr. 7q31 OMIM 248600
Juharszirup-betegség példái mutációkra és súlyossági szintekre Mitsubuchi et al., 2005
3. A karbamid-ciklus neurotoxikus betegségei, megnövekedett ammónia-koncentrációk 1: 8000 kumulatív gyakoriság (Passarge, 2008)
A karbamidciklus betegségei: Ornitin-transzkarbamiláz (OTC) hiánya A karbamidciklusos megbetegedések leggyakoribb és legsúlyosabb formája 1. gyakoriság: 14 000 X-kapcsolt (hiányos) domináns (Xp21) klinika: i.d.r. újszülött fiúkban végzetes, heterozigóta lányokban változó és enyhébb forma progresszív letargia, gyors kóma hyperammonaemia (újszülötteknél> 150 µmol/l; idősebb gyermekeknél> 100 µmol/l) Terápia: a fehérjeellátás azonnali leállítása, méregtelenítés (dialízishez) ( Passarge, 2008)
Ornitin-transzkarbamiláz (OTC) hiánya 10 exon mrna: 1585 bp fehérje: 354 aminosav ->
39 kda> 240 mutáció, 13 SNP 42% -> újszülött fiúk 21% -> a betegség késői megjelenése 37% -> heterozigóta nők Nincsenek alapító mutációk; A mutációk egyenletesen oszlanak el a gén felett Az esetek 20% -ában nem találtak mutációt az OTC génben. Tuchman és mtsai., 2002
4. A zsírsav-anyagcsere betegségei összességében
13 érintett gén Fontos energiaforrás a böjtnél Betegség esetén: Kerülje a böjtöt! (Med.Genet., 1999 Schaaf és Zschocke, 2008)
Gregersen és mtsai., 2004 A zsírsav-anyagcsere betegségei ACAD: acil-coa dehidrogenáz; vl: nagyon hosszú; m: közepes; s: rövid Chr. 17p11 Az összes mutáció 80% -a az MCAD-ban (K304E) Chr. 1p31 A klinikai hatások nagyon változatosak! (Hipoglikémia, letargia, hányás epizodikus rohamai; kóma) Frekvencia: 1: 6000 Chr. 12q22
5. A koleszterinszintézis rendellenességei A koleszterint az AcCoA-ból állítják elő többlépcsős folyamatban. Példa: Smith-Lemli-Opitz szindróma Mikrocefália, kiemelkedő homlok, kicsi orr, orrlyukak előrehaladtával Az agy rendellenességei viselkedési és tanulási rendellenességekkel A fenotípus változékonysága A lábujjak szindaktikája 2. és 3. gyakoriság: 1: 20 000 70 000 Oka: Mutáció a DHCR7 génben (7-dehidrokeleszterin-reduktáz) (Chr. 11q13; OMIM 270400) (Schaaf & Zschocke, 2008 Porter, 2008)
A szterinszintézis rendellenességei: Smith-Lemli-Opitz szindróma (Porter, 2008) Kezelési lehetőség: koleszterin bevitele étellel
Smith-Lemli-Opitz szindróma: mutációk a DHCR7 génben 10%; Med 5% 5% FR 6% OEu 27%; Egyesült Királyság (Yu & Patel 2005) 5 mutáns mutáció: együttesen az esetek 50-60% -a régiónként eltérő gyakorisággal?
A szteroid-hormon szintézisének rendellenességei: Adrenogenitalis szindróma (AGS) klinika: Fokozott androgén hormonok képződése a terhesség 6. hetétől a női embriók ivartalanítása interszexuális külső nemi szervek (belső nemi szervek nem érintettek) születés után: Sóvesztés lehetősége a nem megfelelő ivás, hasmenés, hányás miatt (Szikkadás; mindkét nem) Genetika: főleg mutációk a CYP21-ben (21-hidroxiláz) Chr. 6p21, OMIM 201910 Frekvencia: 1: 10 000 1: 15 000, amelynek 90% -a génkonverzió a szomszédos pszeudogén CYP21P-vel (Schaaf & Zschocke, 2008)
A szteroid-hormon szintézis zavarai: adrenogenitalis szindróma (AGS)