A baktériumok ereje NZZ

Számtalan baktérium gyarmatosítja a testünket. Kutatásaik új betekintést nyújtanak a komplex biológiai-orvosi kapcsolatokba, és új irányba mutatják az orvostudományt.

Enterococcus faecalis baktériumok lakják az emberi beleket, itt egy művészileg ábrázolt telep. (Kép: Keystone/SPL/Pasieka)

Az úgynevezett bélmikrobioma, az összes mikroszkópos lakos összessége, amely emésztőrendszerünket szájon át végbélnyílásig tölti be, saját világ. Több mint 1000 faj baktériumainak számtalan meghatározza, hogy az egyes gyógyszerek mennyire jól működnek, és mennyire súlyosak a mellékhatások. Segít eldönteni, hogy túlsúlyossá válunk-e, majd cukorbetegség vagy lipidanyagcsere-rendellenesség alakul ki bennünk. Ha a finoman kiegyensúlyozott egyensúly nincs egyensúlyban, fennáll a bélgyulladás és esetleg a rák veszélye.

Számtalan baktérium gyarmatosítja a testünket. Kutatásaik új betekintést nyújtanak a komplex biológiai-orvosi kapcsolatokba, és új irányba mutatják az orvostudományt.

Enterococcus faecalis baktériumok lakják az emberi beleket, itt egy művészileg ábrázolt telep. (Kép: Keystone/SPL/Pasieka)

Önkísérletből származó ismeretek

Zhao Liping, a sanghaji Jiao Tong Egyetem Rendszerbiomedicina Központjának részéről a mikrobiomkutatásba való belépés az USA-ban folytatott posztgraduális ösztöndíjjal kezdődött. Karcsú fiatal akadémikusként érkezett, néhány évvel később 30 kilogrammos túlsúlyban elhagyta a New York-i Cornell Egyetemet. Szülőföldjén emlékezett az elhízás hagyományos receptjeire, és diétát folytatott kínai jam és keserű dinnye mellett. Két éven belül 20 kilogrammot fogyott, a vér lipidszintje normalizálódott, és olyan fittnek érezte magát, mint diákkorában.

Mikrobiológusként és kíváncsi tudósként Zhao a diéta során rendszeres időközönként elemezte bélmikrobiomjának összetételét, és csodálkozott a változásokon: A felesleges zsír eltűnésével egy időben a Faecalibacterium prausnitzii baktérium hirtelen megjelent a bélflórában. Eleinte csak jellegzetes DNS-fragmensek nyomaként, majd bakteriológiailag kimutatható mennyiségben. Az önkísérlet végén a csíra a belének teljes mikrobiális lakóinak körülbelül 15 százalékát képviselte.

A mikrobiológus számára egyértelmű volt, hogy ez nem bizonyítja ok-okozati összefüggést a Faecalibacterium prausnitzii jelenléte, a súlycsökkenés és a vér lipidjeinek normalizálása között. Lehetséges, hogy a székletcsíra csak egy bakteriális "szabad lovas" volt, aki megfelelő ökológiai rést talált számára egy bélflóra területén, amelyet az étkezési szokások megváltoztatása módosított. A kapcsolatok mélyére jutás érdekében a kínai tudós szisztematikus tanulmányok elvégzése mellett döntött. Először egerekkel, majd csíra nélküli malacokkal (akiknek a belek nagyon hasonlítanak az emberekéhez), végül honfitársaival, akik a megváltozott életmód miatt egyre inkább elhízástól, cukorbetegségtől és szív- és érrendszeri betegségektől szenvednek. Mindezek a kísérletek ok-okozati összefüggést jeleztek.

Például hagyta, hogy a laboratóriumi egerek kéthetente normális, alacsony kalóriatartalmú vagy nagyon zsíros ételeket fogyasszanak. Ezzel egyidejűleg molekuláris biológiai módszerekkel elemeztük a bélflóra összetételét, és meghatároztuk az egyes fajok arányát a baktérium populációban. Ha az egerek megkapják a magas zsírtartalmú pelletet, akkor 80 új baktériumfaj jelent meg ürülékében, vagy erősen szaporodott. Ha megváltoztatták a standard takarmányt, a mikrobiom összetétele gyorsan visszaállt eredeti állapotába.

Egy másik kísérletsorozatban a rágcsálók kínai aranyfonalból vagy borbolyából nyert kivonatot kaptak a magas kalóriatartalmú étellel - két olyan gyógynövényt, amelyek a hagyományos kínai orvoslásban emésztésre jónak számítanak, és állítólag aktiválják a test öngyógyító erejét. Ha az ételnek kivonatokat kaptak a két növényfaj egyikéből, az egerek nem is híztak meg. Ha ezek az alkatrészek hiányoztak, fáradt lábakon húzták „jóléti hasukat” az almon. Ebben a kísérletben is a bélflóra a súlygyarapodással egy időben változott.

Az események lépcsője

A belgiumi Leuveni Katolikus Egyetem kutatói azt próbálják kideríteni, hogy miként magyarázhatók molekuláris szinten a bélbaktériumok és a lipidanyagcsere összefüggései. Vizsgálataik alapján Patrice Cani és munkatársai molekuláris események sorrendjét feltételezik: Ha a bélflóra összetétele megváltozik a túlzott zsírfogyasztás következtében, akkor a bélnyálkahártya (több sejt különböző rétegéből álló molekuláris gát) átjárhatóbbá válik bizonyos anyagok számára. Azok a mérgező molekulák, amelyek normálisan nem tudnak átjutni az akadályokon, bejutnak a véráramba, és finom gyulladásos reakciókat okoznak a belső szervekben. Ezek viszont számos testsejtben befolyásolják az anyagcserét. Ennek eredményeként a felesleges kalóriákat nem égetik el, hanem lipidek formájában rakják le a zsírsejtekbe.

Autoimmun betegségek oka?

A mikrobiom kutatói azt gyanítják, hogy az autoimmun betegségek hasonló elv alapján alakulnak ki. A bélnyálkahártyával kapcsolatos immunrendszeri változások eredményeként a reakciók lépcsőzete indul meg, ami végül oda vezet, hogy az ember immunrendszere nem megfelelő módon reagál, amikor allergén potenciállal rendelkező anyagokkal kerül kapcsolatba. Felix Goeser, a bonni egyetemi klinika szerint a kaszkád egyes szakaszait még ellenőrizni kell. A mikrobiom kutatója azonban biztos abban, hogy az immunrendszerben a mikrobiom változásai által okozott rendellenességek előbb-utóbb az első tünetekhez, majd autoimmun betegséghez vezethetnek. Nem világos, hogy milyen körülmények között következik be a bél mikrobiomjának ilyen súlyos kisiklása ilyen jelentős kimenettel. A genetikai hajlam mellett minden bizonnyal szerepet játszanak a környezeti tényezők, például az étrend.

Baktériumok és gyógyszerek

A mikrobiom testünkben teljesen más folyamatokat is befolyásol. Amióta a gyógyszerészek elkezdték orálisan beadott gyógyszerek kifejlesztését, értetlenkednek azon, hogy a hatékonyság és a mellékhatások miért betegenként változik jelentősen. Klasszikus példa az antikoaguláns warfarin - a világ egyik legjobban fogyó gyógyszer, amelyet farmakológiailag a legapróbb részletekig megvizsgáltak. A varfarin hatékonyságának változékonysága a mai napig sem magyarázható a gyógyszert feldolgozó enzimek genetikai különbségeivel.

Amióta a mikrobioma kutatói erre a farmakológiai problémára fordultak, a fény sötétbe jött. Hipotézisük az, hogy a bél mikrobiomjának összetétele és működése meghatározza a gyógyszer biohasznosulását és mellékhatásait. Ez azon a megfigyelésen alapul, hogy a nem feltűnő baktériumok sokféle mechanizmuson keresztül befolyásolhatják a gyógyszer hatékonyságát, például a lenyelt anyag közvetlen biotranszformációján keresztül. Vagy a gyógyszer aktiválódását okozhatja, vagy éppen ellenkezőleg, elveszítheti a gyógyszer hatékonyságát. A befolyásolás másik lehetősége közvetett és magában foglalja a bélfal sejtjeinek fehérjetermelésének módosítását. Ha például több molekuláris vágóeszközt állítanak elő, akkor azok módosíthatják a gyógyszert, mielőtt az a véráramba kerülne.

Például a digoxint a drogban inaktiválják az Eggerthella lenta nevű baktériumok, amelyek a belekben élnek. Egy apró kémiai változás használhatatlanná teszi a szív számára. Ennek eredményeként a gyógyszer továbbra is nagyrészt hatástalan azoknál a betegeknél, akik mikrobiomjukban nagyszámú ilyen baktériumot hordoznak.

A helyzet bonyolultabb az Irinotecan rákos gyógyszerrel. A rendkívül hatékony és rendkívül mérgező anyag csak egy előgyógyszer enzim aktiválásával jön létre a beteg vérében. A májban a sejtméreg nem toxikus molekulává alakul, amely az epével ürül a bélbe. A bélben jelenlévő egyes baktériumfajok enzimjei azonban a nem mérgező anyagot visszaváltják mérgező anyaggá, amely aztán felhalmozódik a belekben. Ennek eredménye hosszan tartó, súlyos hasmenés, amely arra kényszeríti az onkológust, hogy szakítsa meg a kezelést, vagy állítsa le teljesen.

Elizabeth Costello, a Stanfordi Egyetem úgy véli, hogy eljött az ideje, hogy felhasználják a mikrobiómák kutatásának felismeréseit az orvostudomány paradigmáinak megváltoztatására. Az amerikai tudós számára az ökológusok által a föld makrokozmoszának feltárására kidolgozott elvek átvihetők a bél mikrobiomjának mikrokozmoszába. Számukra az emberi testet egy összetett mikroorganizmus-ökoszisztéma irányítja. Az egészség az egymással kölcsönhatásban lévő egysejtű szervezetek billiói által nyújtott ökoszisztéma-szolgáltatások terméke.

Az ökoszisztéma fogalma

Ez a perspektíva alapvetően különbözik a fertőzésgyógyászatból származó perspektívától, amelyben a beleket a kórokozók csatatéreként tekintik, és a betegségeket okozó betolakodókat gyógyszergyárakkal megszüntetik. Az eddig gyakorolt eljárással nem lehet elkerülni az ökológiai járulékos károkat. Például az agresszív antibiotikum-terápia néha Clostridium difficile fertőzéshez vezet, amely egy nagyon patogén kórokozó, amely életveszélyes hasmenést okozhat.

A Costello koncepció szerint egy olyan megközelítésnek lenne értelme, amelyet régóta alkalmaznak a természetvédelmi területek, különösen a vadvédelmi területek kezelésében. Az orvosi „parkmenedzsment” megpróbálná növelni a mikrobiális ökoszisztéma-szolgáltatók hatékonyságát, és ezzel megakadályozni a betegségek kialakulását. Ez történhet például úgynevezett prebiotikus ételeket tartalmazó étrenden keresztül, amelyek a mikrobiom különösen hasznos szereplőinek jobb lehetőségeket kínálnak a szaporodásra, mint káros versenytársaik.

Az ilyen típusú ökológiai-orvosi terápia szisztematikus alkalmazásának előfeltétele azonban, hogy az ember mikrobiomját mennyiségileg és kvalitatív módon rögzítsék, és működését rendszeresen ellenőrizzék. Bármennyire is ez a lenyűgöző látomás lenne a példa a bélrendszerrel összefüggő egészségügyi rendellenességek individualizált terápiájára, belátható időn belül nem lehet a gyakorlatban alkalmazni: a „parkkezeléshez” szükséges diagnosztikai eljárásokat még nem dolgozták ki, és nem is előre látható, hogyan a komplex vizsgálatokból eredő költségek fedezhetők.