A genetikai tényezők szerepe a gyógyszer metabolizmusában - Galenus Magazine
Asszisztens Univ. Dr. Camelia Deacon
Alapellátó orvos belgyógyász, orvostudományi doktor
UMF "Carol Davila", Ilfov Megyei Kórház, Bukarest
A genetikai tényezők felelősek a különböző gyógyszerekre adott válaszok 20-95% -áért. Habár gyerekcipőben jár, a farmakogenetika és a farmakogenomika már hasznos klinikai információkat nyújt a gyógyszeres kezelés individualizálásához. Más tényezőktől eltérően a genetikai tényezők az egész életen át változatlanok maradnak, a farmakogenetikai információk lehetővé teszik a gyógyszerek és azok dózisainak kiválasztását.
Kulcsszavak: genetikai polimorfizmus, terápiás válasz.
A genetikai tényezők felelősek a különböző gyógyszerekre adott válaszok 20-95% -áért. Bár a farmakogenetika és a farmakogenomika korai szakaszában már hasznos klinikai információkat nyújt a gyógyszeres terápia individualizálásához. Más tényezőktől eltérően a genetikai tényezők az egész életen át változatlanok maradnak, a farmakogenetikai információk lehetővé teszik a gyógyszerek és azok dózisainak kiválasztását.
Kulcsszavak: genetikai polimorfizmus, terápiás válasz.
A betegek válasza a különféle gyógyszeres kezelésekre nagyon változó és összetett; becslések szerint a genetikai tényezők felelősek a különböző gyógyszerekre adott válasz változékonyságának 20-95% -áért (1). A gyógyszerreakció genetikai variációinak tanulmányozását farmakogenetikának nevezzük, ha az egyedi génnel foglalkozik, és farmakogenomikával, ha valamennyi gén tanulmányozásával foglalkozik. A genetikai polimorfizmus általában a populáció több mint 1% -ában fordul elő a gének szerkezetében. A polimorfizmusok befolyásolhatják a gyógyszer hatását azáltal, hogy megváltoztatják annak farmakokinetikáját vagy farmakodinamikáját.
A gyógyszer eliminációjának fő útja a májban történő metabolizmus és a vesén keresztüli kiválasztás. Genetikai polimorfizmusokat azonosítottak a gyógyszert metabolizáló enzimekben, beleértve a citokróm P450 (CYP450) enzimeket is. Ez különféle fenotípusokat eredményez a populációban, amelyek metabolikus kapacitása nagyon lassú és nagyon gyors.
A citokróm P450 2C9 (CYP2C9) számos széles körben alkalmazott gyógyszer, például glipizid, tolbutamid, lozartán, fenitoin, warfarin metabolizmusában vesz részt. A CYP2C9 * 2 és a CYP2C9 * 3 fenotípus a két leggyakoribb variáns, amely csökkent enzimatikus aktivitással jár. A CYP2C9 az S-varfarin metabolizmusáért felelős fő enzim. Azoknál a személyeknél, akiknek a CYP2C9 metabolizmusa gyenge, alacsony az S-warfarin clearance-e. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek az egyéneknek alacsonyabb warfarin-dózisra van szükségük, és nagyobb a túlzott antikoaguláció kockázata (2, 3).
A citokróm P450 2C19 (CYP2C19) számos gyógyszert metabolizál, beleértve a protonpumpa-gátlókat, a citalopramot, a diazepámot, az imipramint. A CYP2C19 több mint 16 változatát azonosították, amelyek hiányos, csökkent, normális vagy fokozott aktivitással járnak. A CYP2C19 * 2 és a CYP2C9 * 3 genotipizálásával a legtöbb alacsony CYP2C19 metabolizmussal rendelkező személyt azonosítják. A CYP2C19 * 17 ultragyors metabolizmushoz kapcsolódik. Az omeprazol protonpumpa gátlót elsősorban a CYP2C19 metabolizálja inaktív metabolitjává, az 5-hidroxioma-prazollá. Az alacsony CYP2C19 aktivitású egyének ötször magasabbak lehetnek az omeprazol vérszintje, és magasabb a savszuppressziójuk, magasabb gyógyulási sebességgel, mint a populáció többi része. Ezzel szemben az omeprazol vérkoncentrációja akár 40% -kal alacsonyabb az ultragyors metabolizmusú egyénekben a populáció többi részéhez képest, ami azt jelenti, hogy a CYP2C19 ultragyors metabolizmus fenotípusú egyéneknél fennáll a terápiás kudarc kockázata (4).
A citokróm P450 2D6 (CYP2D6) a gyógyszerek mintegy 25% -ában vesz részt az anyagcserében. Több mint 75 allélváltozatot azonosítottak, amelyek enzimatikus aktivitása a hiányostól az ultragyorsig terjed. A gyenge metabolikus fenotípussal kapcsolatos leggyakoribb változatok a CYP2D6 * 3, CYP2D6 * 4, CYP2D6 * 5 és CYP2D6 * 6. A kodeint a CYP2D6 metabolizálja aktív metabolittá, morfinná. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gyenge CYP2D6 metabolizmussal rendelkező személyek gyenge fájdalomcsillapító választ mutatnak a kodein morfinná történő átalakulásának csökkenése miatt. Ezzel szemben a gyors CYP2D6 anyagcsere aktivitású egyének nagyon gyorsan átalakítják a kodeint morfinná, és intenzív fájdalomcsillapító válaszuk van (5). A gyógyszereket metabolizáló enzimek aktivitását számos egyéb belső és külső tényező indukálhatja vagy gátolhatja, beleértve a társbetegségeket, más gyógyszerek használatát, a dohányzást, az alkoholfogyasztást, más étrendi tényezőket.
A gyógyszer koncentrációja és a megfigyelt farmakológiai válasz közötti kapcsolat a gyógyszer hatásmechanizmusától függ. A gyógyszerre adott farmakológiai válasz közvetett módon közvetíthető, például egy specifikus receptorhoz való kötődés révén, vagy közvetett módon, például egy enzim gátlásával a fehérje szintézisében.
Farmakogenomika bizonyos helyzetekben
Szív- és érrendszeri betegségek - a magas vérnyomás a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás egyik fő kockázati tényezője (6). Annak ellenére, hogy számos gyógyszeres kezelési lehetőség áll rendelkezésre, a kezelt betegek kis százaléka éri el a terápiás célokat. A magas vérnyomás különböző patofiziológiája különböző egyéneknél külső tényezőkkel (megnövekedett nátrium-bevitel, alacsony kalcium- és kálium-bevitel, pszichoszociális tényezők) és belső (alacsony plazma renin-aktivitás, magas intracelluláris nátrium-koncentráció, magas inzulinszint) magyarázható. gyors stb.) (7). Mindez a genetikai polimorfizmus felfedezéséhez vezetett a magas vérnyomás fokozott előfordulásáért és súlyosságáért a színes egyéneknél (7).
A kábítószer-kezelés előrehaladása a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálozási arányának csökkenéséhez vezetett, de nem világos, hogy az összes populációs csoportnak ugyanaz volt-e az előnye. A béta-blokkolók és a konverziós enzim inhibitorok nélkülözhetetlen gyógyszerek a szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében (8). A terápiás előnyök nagyon változatosak, valószínűleg a béta-adrenerg receptorok, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer, az endothelin rendszer genetikai változékonysága miatt (9). A szívelégtelenségben vizsgált egyik legfontosabb genetikai polimorfizmus az angiotenzin-konvertáló enzim génben található.
Számos gént társítottak a szívkoszorúér betegségekkel. Több polimorfizmusú gén bevonása nagyon pontatlanná teszi az ischaemiás szívbetegség kockázatának kitett egyének kimutatását. A koszorúér-betegségben szerepet játszó gének néhány példája a sztromelizin-1, a béta-fibrinogén, az apolipoprotein E gén.
Asztma - magas prevalenciája és a kezelésével járó költségek miatt számos tanulmány foglalkozott a genetika potenciális szerepének azonosításával az asztma patofiziológiájában és kezelésében (10, 11). Az asztma kezelésében általában alkalmazott gyógyszerek a béta2 agonisták (hosszú és rövid hatású), inhalációs kortikoszteroidok, leukotrién antagonisták. Az asztmás gyógyszerekre adott válasz nagyon változó, a betegek csupán 60-80% -a ér el terápiás előnyöket. Néhány tanulmány kimutatta, hogy egyes betegek kedvezően reagálnak a rövid hatású agonistákra, míg mások nem (12, 13). A terápiás válasz változása részben a fehérjék aminosav-szekvenciájának megváltozásával, vagy a béta2 receptor transzkripció megváltozásával magyarázható.
A leukotrién módosítók (zileuton, montelukaszt, zafirlukaszt) blokkolják az 5-lipooxigenáz és az LTC4 szintézisét, megakadályozva a leukotrién által közvetített hörgőkonstrikciót (14). Az 5-lipoxigenáz és az LTC4 szintézis útjának polimorfizmusa miatt a betegek csak kis hányada részesül a leukotrién receptor agonistákkal történő kezelésből. Az asztmás betegek körülbelül 5% -ának van 5-lipoxigenáz polimorfizmusa; nekik van a legnagyobb terápiás előnyük a zafirlukaszt-kezelésnek a normál 5-lipoxigenáz genotípussal összehasonlítva (15).
Az inhalációs kortikoszteroidok biológiai hatásában szerepet játszó gének variációi magyarázhatják az inhalált kortikoszteroidok válaszának és mellékhatásainak változékonyságát. Ezeknek az adatoknak a mindennapi gyakorlatban való hasznosságát még vizsgálják.
Warfarin - A warfarin adagolása nehéz a szűk terápiás tartomány és a túladagolás okozta vérzés kockázata miatt. A warfarin adagolását nem, életkor, K-vitamin bevitel, gyógyszerkölcsönhatások és társbetegségek függvényében szabják meg. A dózis beállítása az INR értéken alapul. Vannak olyan tanulmányok, amelyek a CYP2C9 polimorfizmusra összpontosítottak, hogy megmagyarázzák a warfarin kezelésre adott válasz változékonyságát (2). A dózisváltozásnak csak 10% -a magyarázható a CYP2C9 polimorfizmusával.
A varfarin úgy működik, hogy gátolja a májban található K-vitamin reduktázát, amely enzim bizonyos koagulációs faktorok szintézisében vesz részt. Ebben az enzimben polimorfizmusokat azonosítottak, amelyekről feltételezik, hogy felelősek a warfarin válasz változékonyságáért.
A genetikai és környezeti tényezők megértése lehetővé teszi a warfarin pontosabb adagolásának megállapítását és az antikoaguláció javítását.
A genotipizálás a faji vagy más etnikai kritériumoknál pontosabb a terápiás válasz variációinak azonosításában (16). Más tényezőktől eltérően a genetikai tényezők az egész életen át változatlanok maradnak, a farmakogenetikai információk lehetővé teszik a gyógyszerek és azok dózisainak kiválasztását.
Bibliográfia
Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Hipotézis: az inter- és intra-individual variációk összehasonlítása helyettesítheti az ikerkutatásokat a gyógyszerkutatásban. Farmakogenetika. 1998; 8 (4): 283-289.
Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM és mtsai. A koagulációs faktor, a K-vitamin epoxid-reduktáz komplex 1. alegység és a citokróm P450 2C9 génpolimorfizmusok hatása a warfarin dózisigényére. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (4): 291-302.
Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM és mtsai. Kapcsolat a CYP2C9 genetikai variánsai és az antikoagulációval összefüggő eredmények között a warfarin terápia során. JAMA. 2002; 287 (13): 1690-1698.
Sim SC, Risinger C, Dahl ML és mtsai. A közös újszerű CYP2C19 génváltozat rendkívül gyors gyógyszer-anyagcserét eredményez a protonpumpa-gátlókra és antidepresszánsokra adott gyógyszerreakció szempontjából. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (1): 103-113.
de Leon J, Dinsmore L, Wedlund P. Az oxikodon és a hidrokodon káros mellékhatásai a CYP2D6 ultragyors metabolizátoraiban. J Clin Psychopharmacol. 2003; 23 (4): 420-421.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR és munkatársai, a Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet vegyes nemzeti bizottságának a magas vérnyomás megelőzésével, kimutatásával, értékelésével és kezelésével kapcsolatban; Országos magas vérnyomású oktatási program koordinációs bizottsága. A magas vérnyomás megelőzésével, kimutatásával, értékelésével és kezelésével foglalkozó vegyes nemzeti bizottság hetedik jelentése: a JNC 7 közzétett jelentése javítás jelenik meg a JAMA-ban. 2003; 290 (2): 197ţ. JAMA. 2003; 289 (19): 2560-2572.
Richardson AD, Piepho RW. A faj hatása a magas vérnyomásra és az antihipertenzív terápiára. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38 (2): 75-79.
Hebert PR, Foody JM, Hennekens CH. A renin-angio-tenzin rendszer: az inhibitorok, blokkolók és genetikai polimorfizmusok szerepe a szívelégtelenség kezelésében és megelőzésében. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1 (1): 33-39.
I. Cascorbi, Paul M, Kroemer HK. A szívelégtelenség farmakogenomikája - a kábítószer-hajlamra és a cselekvésre összpontosít. Cardiovasc Res. 2004; 64 (1): 32-39.
Pignatti PF. Az asztma kezelésében alkalmazott gyógyszerek farmakogenomikai trendjei. Pharmacol Res. 2004; 49 (4): 343-349.
Wallace AM, Sandford, AJ. Az asztmás gyógyszerek terápiás válasza: genotípus prediktorok. Kezelje a Respir Med. 2004; 3 (3): 161-171.
Israel E, Drazen JM, Liggett SB és mtsai., A Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet asztmás klinikai kutatási hálózatának. A béta (2) -adrenerg receptor polimorfizmusának hatása az albuterol asztmában történő rendszeres alkalmazására adott válaszra. Int Arch Allergy Immunol. 2001; 124 (1-3): 183-186.
Liggett SB, Shah SD, Cryer PE. Az emberi vázizom béta-adrenerg receptorainak jellemzése tűbiopsziával. Am J Physiol. 1988; 254 (6 pt 1): E795 - E798.
Drazen JM, Izrael E, O'Byrne miniszterelnök. Az asztma kezelése olyan gyógyszerekkel, amelyek módosítják a leukotrién útvonalát, publikált korrekciók az N Engl J Med. 1999; 340 (8): 663 és N Engl J Med. 1999; 341 (21): 1632. N Engl J Med. 1999; 340 (3): 197-206.
Cowburn AS, Sladek K, Soybean J és mtsai. A leukotrién C4 szintáz túlzott expressziója aszpirin-intoleráns asztmában szenvedő betegek hörgőbiopsziáiban. J Clin Invest. 1998; 101 (4): 834-846.
Wilson JF, Weale ME, Smith AC és mtsai. A változó gyógyszeres válasz populációs genetikai szerkezete. Nat Genet. 2001; 29 (3): 265-269.
Kapcsolódjon az orvosi-gyógyszerészeti hírekhez és felfedezésekhez!
Adatait levelezési célokra és kereskedelmi kommunikációra használjuk fel. További információkért kattintson ide.