A gyógyszerek hepatotoxicitása

A cookie-kat a DAZ.online folyamatos fejlesztéséhez és az Ön igényeinek megfelelőbb adaptálásához használjuk. A DAZ.online-t reklámozással finanszírozzák, és ehhez sütiket is beállítanak. Ezért a webhely használata csak a sütik használatának hozzájárulásával lehetséges. A sütik használatával kapcsolatos részletek az adatvédelmi irányelveinkben találhatók.

citokróm P450

A sütiket az Ön élményének javítása és személyre szabott tartalom szállítása érdekében használjuk. Olyan hirdetések finanszíroznak minket, amelyekhez sütikre is szükség van. Ezért a DAZ.online használatához el kell fogadnia a sütik használatát.

"Kár! De a DAZ.online nem nélkülözheti teljesen a sütiket, többek között azért, mert a reklámbevételekből finanszírozzuk magunkat. Ezért a hozzájárulás nélkül jelenleg nem használhatja a DAZ.online-t.

Sajnáljuk, de nem férhet hozzá a DAZ.online-hoz anélkül, hogy beleegyezne a sütik használatába.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 45/2012
  • - Hepatotoxicitása .

toxikológia

Miért fordul elő váratlan májkárosodás?

Falko Partosch, Ralf Stahlmann | 2012 szeptemberében az orvosokat és gyógyszerészeket egy "Vörös kéz levélben" tájékoztatták az "új súlyos mellékhatásokról" a Tavanic ® (levofloxacin) alkalmazásakor. A következőket mondja ki: "Májnekrózis esetekről, sőt halálos kimenetelű májelégtelenségről számoltak be a levofloxacin alkalmazásakor [...]. A betegeket javasolni kell, hogy hagyják abba a kezelést, és forduljanak orvosukhoz, ha a májbetegség jelei és tünetei (például májbetegség) jelentkeznek. B. Étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, viszketés vagy érzékenység a hasban ". Farmakológiai szempontból ez a jelentés azért is figyelemre méltó, mert a levofloxacin alig metabolizálódik, és nagyrészt változatlanul ürül a vesén keresztül.

Néhány évvel ezelőtt hasonló információkat kértek az Avalox ® (moxifloxacin) terápiáról a szabályozó hatóságok. Az e két kinolonnal végzett kezelés és az akut májreakció között jelentős összefüggést találtak a közelmúltban egy kanadai epidemiológiai tanulmányban is. A levofloxacin és a moxifloxacin több mint egy évtizede vannak a piacon, és a kérdések jogosak,

    miért nem vették észre korábban a hepatotoxikus kockázatot és

miért nem ismerték már a klinikai vizsgálat előtt az állatkísérletek során a hepatotoxikus potenciált.

A téma aktualitása miatt először a kanadai tanulmányt vizsgálják meg alaposabban. Ezután megvitatják a hepatotoxikus gyógyszerreakció különböző formáit, és ismertetik a legújabb kutatási eredményeket, amelyek lehetővé teszik az ilyen súlyos reakciók jobb előrejelzését a jövőben.

Epidemiológiai vizsgálat Kanadából ...

A kanadai Ontarióban 2002 és 2011 között vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy van-e összefüggés a fekvőbeteg-befogadás és az "akut májkárosodás" diagnózisának és az antibiotikum felírása között. A betegeket felmérték, hogy a felvételtől számított 30 napon belül a következő gyógyszerek valamelyikét írták-e elő: klaritromicin, cefuroxim-axetil, moxifloxacin, levofloxacin vagy ciprofloxacin. Az említett időszakban 2,86 millió antibiotikum receptet határoztak meg a 65 év feletti betegek számára, amelyek időrendi összefüggésben voltak 746 kórházi felvétellel akut májkárosodás miatt. Azokat a betegeket, akiknél az elmúlt öt évben májbetegséget diagnosztizáltak, kizárták a számításokból. Végül is csak 144 eset állt rendelkezésre értékelésre.

A kiigazított kockázat kiszámításakor figyelembe vették a lehetséges zavarókat. Ebbe beletartozott B. kezelés a következő hepatotoxikusnak minősített gyógyszerek egyikével: izoniazid, amoxicillin + klavulánsav, fenitoin vagy valproinsav. A kinolon kezelés és az akut májelégtelenség közötti kapcsolat nagyon ritka volt: 100 000 betegre összesen hat felvételt állapítottak meg akut májkárosodás miatt. A klaritromicinnel való kapcsolat a legkevésbé (3,95), a cefuroxim-axetillel (6,44) vagy a ciprofloxacinnal (6,37) valamivel gyakoribb volt. Kissé nagyobb számokat számítottak a moxifloxacin (7,98) és a levofloxacin (8,62) ​​esetében. A klaritromicinnel összehasonlítva négy antibiotikum korrigált esélyhányadosának meghatározása, figyelembe véve a lehetséges interferáló hatásokat, statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott csak a moxifloxacin (2.2) és a levofloxacin (1.85) esetében.

Mint minden epidemiológiai vizsgálatban, az eredmény is összefüggést mutat, és nem bizonyítja az ok-okozati összefüggést.Kritikai értelmezés esetén figyelembe kell venni, hogy a moxifloxacint és a levofloxacint más, gyakran súlyosabb fertőzésekre is használják, mint a többi gyógyszert. Az adatok hangsúlyozzák, hogy ezeknél a gyógyszereknél a májreakciók nagyon ritkák, és az ok-okozati összefüggés bizonyítéka szinte mindig nyitott egyedi esetekben [13]. Ezen számítások szerint azonban a kinolon-kezelésre adott májkárosító reakciók körülbelül százszor gyakoribbak, mint azt a korábbi becslések alapján feltételezzük [3]. Kívánatos azonban a kanadai eredmények megerősítése egy második független tanulmányban.

... és Törökországban

A májkárosító gyógyszerek tanulmányozásának és összehasonlításának másik módját választották egy törökországi klinikán. Kábítószer által kiváltott májkárosodást összesen 5471 betegből 170-ben (3,1%) diagnosztizáltak kóros májfunkciós értékekkel. A májreakció a legtöbb esetben körülbelül 15 nap elteltével jelentkezett. A betegek körülbelül egyharmadát nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kezelték, minden második betegben antibiotikumokat gyanítottak. Az amoxicillin és a klavulánsav (= koamoxiclav; Augmentan ® és mások) széles körben elterjedt fix kombinációja volt a kiváltó tényező. Az 1. táblázat áttekintést ad azokról az antibiotikumokról, amelyek összesen 84 betegnél okoztak májreakciókat [7].

1. táblázat: Hepatotoxikus hatású fertőzésellenes szerek egy török ​​tanulmányban 2001 és 2007 között [7]. 5471 kóros májfunkciós vizsgálattal rendelkező beteg közül 170-nek gyógyszerrel összefüggő májkárosodása volt (3,1%); Ezen betegek közül 84-et az alább felsorolt ​​gyógyszerek egyikével kezeltek.

Más vizsgálatok azt is megállapították, hogy a ko-amoxiclav nyilvánvalóan gyakrabban vezet májkárosodáshoz, mint más penicillinek vagy cefalosporinok. E vizsgálatok szerint az amoxicillin önmagában (klavulánsav nélkül) történő beadása szignifikánsan ritkábban társult májelváltozásokhoz. Ez más β-laktámokra is vonatkozik: A májkárosodást különféle cefalosporinok vagy más β-laktamáz-gátlók szedése után csak egyedi esetekben jelentették.

Jobbak-e az in silico prognózisok, mint az állatkísérletek?

Az amerikai FDA által finanszírozott projekt során emberi adatok felhasználásával próbáltak olyan számítógépes modellt kifejleszteni, amely lehetővé teszi az új anyag hepatotoxikus potenciáljának előrejelzését. A szerzők 91% -os jóslási pontosságot adnak meg - meg kell várni, hogy ez az új megközelítés a jövőben hogyan fog bizonyulni a gyógyszerfejlesztés összefüggésében [10]. Az ilyen típusú in-silico módszereket a toxikológiában egyre inkább alkalmazzák az állatkísérletek számának csökkentése érdekében, különösen azért, mert az állatkísérletek tájékoztató értéke nem optimális, különös tekintettel a hepatotoxicitásra.

Különösen a fertőzésellenes szereknél az az alapvető probléma merül fel, hogy a toxikológiai vizsgálatokat egészséges állatokon végzik, és a gyógyszereket később olyan akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél alkalmazzák, amelyek többé-kevésbé károsíthatják a máj működését. A trovafloxacin, egy kinolonszármazék, amelyet évek óta kivontak a piacról ritka hepatotoxikus reakciók miatt, állatkísérletekben májkárosodást okozott, amikor azt a baktériumok sejtmembránjában található LPS-szel (lipopoliszacharid), egy gyulladásgátló anyaggal együtt adták. Mindkét anyagot olyan dózisokban adták be, amelyek önmagukban adva nem okoztak májreakciót. Az összehasonlítás céljából beadott levofloxacin nem mutatott hepatotoxikus hatást ezekben a kísérletekben, ami azt jelzi, hogy az egyes kinolonok között jelentős különbségek vannak, és hogy a trovafloxacin hepatotoxikus potenciálja minden bizonnyal lényegesen magasabb, mint a ma általánosan használt kinolonoké [14].

Ezek a kapcsolatok még világosabbá váltak az 1990-es években a krónikus hepatitis B kezelésére szolgáló nukleozid analóg kifejlesztésével. Az uracil származék, a fialuridin mind in vitro, mind rövid távú alkalmazásban és szignifikáns mellékhatások nélkül hatékony volt. Amikor azonban egy hosszabb ideig tartó kezelés hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálták, a klinikai vizsgálatot vészhelyzetben le kellett állítani. 15 betegből tíznél alakult ki hepatotoxikus reakció, közülük hét nagyon súlyos lefolyású, ötnek halálos kimenetelű volt. A preklinikai, toxikológiai rutin vizsgálatok során az anyagnak nem volt májkárosító hatása [11].

Hepatocelluláris és kolesztatikus károsodások

A gyógyszerek nemcsak a hepatocitákat károsíthatják, hanem a kolangiocitákat is érinthetik, ami kolesztázishoz vezethet. A 2. táblázat felsorolja azokat a gyógyszereket, amelyek hepatocelluláris, kolesztatikus vagy vegyes károsodást okoznak. A máj károsodását általában a májfunkciós értékek változásai ismerik fel. Ezeket a következők szerint határozzák meg: az alanin-aminotranszferáz (ALT) háromszoros növekedése, az alkalikus foszfatáz (AP) kétszeres növekedése vagy a kétszeresen megemelkedett bilirubinszint (teljes bilirubinszint, TBL), amely az ALT vagy az AP társítva van.

2. táblázat: Májkárosodást okozó gyógyszerek;
a mögöttes hatásmechanizmus típusa szerint állítják össze ([12] után)

A hepatocelluláris májkárosodást az ALT domináns kezdeti növekedése, míg a kolesztatikus májkárosodást az AP kezdeti növekedése jellemzi. Vegyes formában mindkét enzim egyszerre növekszik. A minták felismerése segít kategorizálni a májkárosodást, mivel ezek jellemzőek a megfelelő gyógyszerekre. A transzaminázok és a γ - GT értékek növekedése azonban nem feltétlenül jár együtt nyilvánvaló májkárosodással; Az ilyen enzimváltozások kifejezhetik a gyógyszerhez való alkalmazkodást is. Például a sztatinokkal történő kezelés kezdetén gyakran megfigyelhető az ALT-érték növekedése, de ez általában nem haladja meg ennek a laboratóriumi értéknek a felső határának háromszorosát, és nem jelent okot a gyógyszer abbahagyására, hacsak nem járnak hepatitis tünetei [9].

Különböző mechanizmusok

A hepatotoxikus reakcióknak két típusa van: az "intrinzik" és az "idioszinkratikus". Az akut májelégtelenség körülbelül nyolcadik esetéért az idioszinkratikus reakció felelős, és az ilyen típusú gyógyszerkárosodás gyakran végzetes, vagy májtranszplantációt kell végrehajtani. "Idioszinkratikus" - ez a görög eredetű szó a testnedvek "sajátos keverékének" leírására szolgál. Míg egy általános orvosi definíció szerint ez "nem immunológiai túlérzékenységet" jelent, az újabb megállapítások szerint az immunrendszer mindenképpen részt vesz a legtöbb idioszinkratikus reakcióban; de a sajátos válasz sok szempontja még nem ismert.

Kicsit nagyobb a világosság a belső reakciókkal kapcsolatban. Tipikus példa a paracetamol, mivel a májreakciók dózisfüggőek és viszonylag könnyen megjósolhatók. A reaktív metabolitok okai ismertek, amelyek a citokróm P450 aktivitásából származnak, és amelyeket nagy dózisban a glutation nem képes elégségesen méregteleníteni. Amellett, hogy dózisfüggő, kiszámítható reakcióknak kell bekövetkezniük közvetlenül az expozíció után. Természetesen a beadott dózis mellett a beteg életkora, neme és testtömeg-indexe is fontos. Például a gyógyszer okozta hepatotoxicitás gyakrabban fordul elő felnőtteknél, mint gyermekeknél, és ismeretlen okok miatt gyakrabban nőknél, mint férfiaknál. A már meglévő vese- vagy májbetegségek további kockázati tényezők, valamint kölcsönhatás más gyógyszerekkel, terhesség, elhízás vagy alulsúly. Ez utóbbi különösen korai glutationhiányhoz vezethet paracetamol-mérgezés esetén, ezért kockázati tényező.

A paracetamol különös figyelmet érdemel, mivel nagyon gyakori, hogy ez a gyógyszer öngyilkossági szándékkal vagy akaratlanul túladagolva májkárosodást okoz. A kár itt elsősorban a centrilobuláris régiókban jelentkezik. A transzaminázok rendkívül magas szintje segít megkülönböztetni a paracetamol és más gyógyszerek toxikus hatásait. Rendkívül magas értékek azonban általában csak öngyilkossági szándékkal történő túladagolás után jelentkeznek.

Sejt szinten a gyógyszer okozta májkárosodás különböző mechanizmusai különböztethetők meg. Legalább hat mechanizmusról ismert, hogy a hepatocitákból származnak [8]. Az érintett sejtorganellák meghatározzák a betegség képét (1. ábra).

A citokróm P450 aktivitásával képződő metabolitok sejtdiszfunkciókat okozhatnak, miután kovalens kötődnek az intracelluláris fehérjékhez. Ez vonatkozik például a paracetamolra. Ennek eredményeként az intracelluláris kalcium homeosztázis megzavaródhat, ami az aktinszálak feloldódásához és a sejtmembrán pusztulásához vezethet (1. ábra A).

Egyes gyógyszerek befolyásolhatják az epe tubulusok (canaliculi) sejtmembránjában lévő transzportfehérjéket. Ha az epesavak transzportfehérje blokkolódik vagy megzavarodik, ennek eredménye a kolesztázis. Ezenkívül a transzporterek, például a multirezisztens-asszociált protein-3 (MRP3) megzavarása megakadályozhatja a bilirubin kiválasztódását a hepatocitákból. Ez enyhe májkárosodáshoz vezethet az aktinszálak megszakadásával a canaliculus közelében (1. ábra B).

A hepatociták citokróm P450 által közvetített reakciói kovalens kötésekhez vezethetnek a metabolitok és az enzimek között. Az így módosított enzimek már nem tudják ellátni tényleges feladatukat az anyagcserében (1. ábra C).

Az adduktok immunreakciót váltanak ki a sejt felszínén. Ezek lehetnek T-sejtek vagy citokinek által közvetítettek. Különösen a citokinreakció okozhat további károsodást a gyulladásos reakciók révén (1. D ábra). Az apoptózis TNF-a vagy Fas által történő aktiválása megindíthatja a kaszpáz kaszkádot. Ennek eredményeként az érintett hepatociták megsemmisülnek (1. ábra E).

Egyes gyógyszerek zavarják a mitokondrium működését. Gátolják mind az β-oxidációt, amely csökkenti az ATP szintézist, mind a légzési láncban lévő enzimeket (1. F ábra). Ez megnöveli a laktátszintet és a reaktív oxigénfajok (ROS) koncentrációját is. Ezek viszont zavarhatják a mitokondriális DNS-t.

A gyógyszerek steatohepatitist is okozhatnak. Ezek a gyulladásos változások a zsírmájban általában alkoholfogyasztással fordulnak elő, de a gyógyszeres reakció eredményeként is jelentkeznek.

Idioszinkratikus hepatotoxicitás ...

A májkárosodás sajátos formája - amint már említettük - nem dózisfüggő és kiszámíthatatlan. Az idioszinkratikus reakciók késleltetése rendkívül változó. Öt-90 nappal a termék első bevétele után fordulhatnak elő, és ezen túl súlyos következményekkel járhatnak. Akut májelégtelenség alakulhat ki, ha a felhasználást nem azonnal állítják le a tünetek megjelenése után. Az idioszinkratikus hepatotoxicitás nagyon ritkán fordul elő 1: 1000 - 1: 100 000 érintett betegnél.

Az idioszinkratikus formát "metabolikus" és "immunoallergiás" formára osztották. Bizonyos genetikai kockázati tényezőkre van szükség a májkárosodás kialakulásához. Ez magában foglalja például az idegen anyagokat metabolizáló enzimek polimorfizmusát vagy egy bizonyos HLA-típushoz (HLA = humán leukocita antigének) való társulást.

... és a genetikai polimorfizmusok, mint az ok

Egyre több bizonyíték mutatkozik a genetikai sajátosságokról azoknál a betegeknél, akik a gyógyszerekre sajátos reakcióval reagálnak. Az egyes HLA génekkel rendelkező antimikrobiális szerekkel szembeni fokozott májérzékenység közötti összefüggéseket először az 1980-as évek végén írták le. Ezek a nitrofurantoinra vonatkozó megállapítások azonban csak kis betegcsoportokon alapultak, és statisztikailag nem voltak szignifikánsak.

Megalapozott ismeretek állnak rendelkezésre a flukloxacillin által kiváltott májkárosodás mechanizmusáról [6]. A gyakoriságot úgy számolták, hogy körülbelül 12 000 első használóból. A mechanizmus részletes adatai mind az anyagcsere, mind az immunológiai állapotokat mutatják.

A H-génnel való összefüggés kimutatható a Co-amoxiclav utáni májkárosodás esetén is. Ebben az esetben a II. Osztályú allél DRB1 * 15: 01 volt. A kapcsolatok kevésbé egyértelműek voltak a 3 körüli esélyhányadossal, de azóta más vizsgálatok is megerősítették őket (3. táblázat). A reaktív idegen anyag-metabolitok méregtelenítésében fontos szerepet játszó glutation S-transzferázok (GST) hiánya nyilvánvalóan növeli a koamoxiclav és más gyógyszerek májkárosodásának kockázatát.

3. táblázat: HLA allélek, amelyek a gyógyszer okozta májkárosodás fokozott kockázatával járnak (1 után])