A gyógyszer-rezisztens kezelésére alkalmazott ketogén étrend
A Müncheni Műszaki Egyetem Gyermekklinikája és Poliklinikája Schwabing Gyermekklinika (biztos-vezető: Dr. JK Peters egyetemi tanár-prof.) Ketogén étrend gyógyszerrezisztens epilepsziák és anyagcserezavarok kezelésére gyermekkorban Gisela Maria szerető A Müncheni Műszaki Egyetem Orvostudományi Karának teljes példánya Az értekezés jóváhagyta az orvostudomány doktorának tudományos fokozatát. Elnök: egyetem-prof. Dr. D. Neumeier Az értekezés vizsgálója: 1. Priv.-Doz. Dr. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. Dr. J. J. Hauner A disszertációt 2003. szeptember 1-én nyújtották be a Müncheni Műszaki Egyetemre, és az Orvostudományi Kar 2003. november 12-én fogadta el.
A betegség munka. Lisa, Frederic, Luka, Caoiligh, Peter, Nicolas, Paul, Xenia, Florian, Jannick, Julian, Duje és Eleni, valamint szüleik, valamint szüleik számára, akiktől annyit tanultam. 2
TARTALOM I Felépítés 4 II A táblázatok felsorolása 11 III Az ábrák felsorolása 12 A BEVEZETÉS 13 1 A ketogén étrend (KD) meghatározása 13 2 A doktori értekezés céljai 13 B A KD ÁTTEKINTÉSE 14 1 A KD TÖRTÉNETE 14 2 A KD 15 BIOKÉMIAI ÉS FIZIOLÓGIAI ALAPJAI 2.1 Keton testek 16 2.2 Fiziológia 16 2.3 Ketogenezis 18 2.4 Ketogenezis szabályozása 19 2.5 Ketonemia 22 2.6 A ketontestek agyi anyagcseréje és ketolízis 24 3 KD 24 4 KD MECHANIZMUSAI METABOLIZMUS HIBÁKBAN 27 4.1 Glükóz transzporter hiba 27 4.2 Piruvát hiány 28 4.3. Dehidrogenáz hiány 28 4.3 A légzési lánc rendellenességei az I komplexben 29 4.4 Infantilis foszfo-frukto-kináz hiány 29 4.5 Lafora-betegség 30 5 KD FARMAKORESZTISZTIKUS EPILEPSZIÁBAN 30 5.1 Farmakrezisztens epilepszia meghatározása 30 5.2 Az új görcsoldók szerepe a farmakoresistens epilepsziában 31 5.2.1 Lamotrigin 32 5.2.2 Oxkarbazepin 32 5.2.3 Topiramát 33 5.2.4 Levetiracetam 33 5.2.5 Felbamát 34 4
5.3 A KD hatékonysága farmakorezisztens epilepsziában 35 5,4 KD Rett-szindrómában 37 6 A KD ellenjavallatai 37 6.1 Metabolikus hibák 37 6.2 Egyéb ellenjavallatok 38 6.3 Diagnosztika 41 7 A KD TELJESÍTMÉNYE 42 7.1 A kezelés-rezisztens epilepsziában 42 7.1.1 A KD formái és számítása 42 7.1 .1.1 Klasszikus KD 42 7.1.1.2 A klasszikus KD kiszámítása 43 7.1.1.3 MCT diéta 45 7.1.2 Beállítási fázis 48 7.1.3 KD és görcsoldók 51 7.1.4 Hosszú távú terápia 52 7.1.5 KD befejezése 53 7.2 Metabolikus rendellenességek esetén 54 7.2. 1 Glükóz transzporter hiba 54 7.2.2 Piruvát-dehidrogenáz hiány 54 7.2.3 Légzési lánc hibák 54 8 A KD mellékhatásai és komplikációi 55 8.1 Mellékhatások és szövődmények a beállítási szakaszban 55 8.1.1 A ketózis késői megjelenése 56 8.1.2. Hipoglikémia 56 8.1.3 Apátia 56 8.1.4 Hányinger és hányás 57 8.1.5 Dehidráció 57 8.1.6 Étkezés megtagadása 57 8.2 Mellékhatások és komplikációk hosszú távú terápiában 58 8.2.1 KD alatti hiányosságok 58 8.2.1.1 A kalcium-foszfát és a csont anyagcseréjének zavarai 58 8.2.1.2 Hypoproteinemia 60 8.2.1.3 Karnitinhiány 59 8.2.1.4 Szelénhiány 61 8.2.1.5 Cinkhiány 61 8.2.1.6 Tiaminhiány és optikai atrófia 61 8.2.1.7 Rézhiány és csontvelő-szuppresszió 61 5
8.2.2 Növekedés és súlygyarapodás 61 8.2.3 Gasztrointesztinális mellékhatások 62 8.2.3.1 Székrekedés 62 8.2.3.2 Étkezés megtagadása 62 8.2.3.3 Éhes érzés 62 8.2.3.4 Pancreatitis 63 8.2.4 Metabolikus mellékhatások 63 8.2.4.1 Metabolikus acidózis 63 8.2.4.2 Hyperlipidemia 63 8.2.5 Haematológiai mellékhatások 64 8.2.6 Nephrolithiasis és nephrocalcinosis 64 8.2.7 A szív mellékhatásai 65 8.2.7.1 A QT idő megnyúlása 65 8.2.7.2 Cardiomyopathia 65 8.2.8 A bazális ganglionok károsodása 66 9 A KD TOVÁBBI HATÁSAI 66 9.1 Fejlődés és viselkedés 66 9.2 Életminőség 67 10 ÖSSZEFOGLALÓ 68 C KD KÖZLEMÉNYEK 69 1. háttér 69 2. cél 69 69 3. módszer 69 4. eredmény 70 5 Megbeszélés 70 KD HATÉKONYSÁGA FARMAKORESZTIS EPILEPSZIÁBAN 72 1 Háttér 72 2 Cél 72 72 3. módszer 72 4 Beteg 73 5 Eredmények 74 6 79. vita
A karnitin-metabolizmus változása a KD alatt 87 4.2 Növekedés és súlygyarapodás 87 4.3 Szív mellékhatások 89 4.3.1 A QT idő megnyúlása 89 4.3.2 Kardiomiopátia 90 4.4 Vese mellékhatások 90 4.4.1 Kreatinin 90 4.4.2 Karbamid 90 4.4.3 Húgyhidrát 91 4.4.4 Kalcium/kreatinin 91. kérdés 4.4.5 Nephrolithiasis és nephrocalcinosis 91 4.5 Sav-bázis egyensúly 92 4.5.1 Vérgázok 92 4.5.2 Laktát 92 4.6 Kalcium-foszfát- és csontanyagcsere 92 4.6.1 Kalcium 92 4.6.2 Foszfát 93 4.6.3 D-vitamin 93 4.6.4 Parathormon 93 7
4.6.5 Procollagen-1 peptid 94 4.6.6 Kollagén keresztkötések 94 4.7 Lipid anyagcsere 94 4.7.1 Koleszterin és trigliceridek 94 4.7.2 Szabad zsírsavak 95 4.8 Fehérje anyagcsere 95 4.8.1 Albumin 95 4.8.2 Összes fehérje metabolizmus 96 4.9 Glükóz metabolizmus 96 4.10 Endokrin Változások 96 4.10.1 Pajzsmirigy 96 4.10.2 Kortizol 97 4.11 Szemészeti mellékhatások 97 4.12 Hepatológiai mellékhatások 97 4.12.1 GPT és γgt 97 4.12.2 Bilirubin 98 4.12.3 Kolinészteráz 98 4.12.4 Ammónia 98 4.13 Vitaminok és nyomelemek 99 4.13.1 B12-vitamin 99 4.13.2 Folsav 99 4.13.3 Ferritin 99 4.13.4 Réz 100 4.13.5 Cink 100 4.14 Elektrolitok 100 4.14.1 Nátrium 100 4.14.2 Kálium 101 4.14.3 Magnézium 101 4.15 Hematológiai mellékhatások 101 4.15.1 Fertőzésre való hajlam Vérzési hajlam 101 4.15.2 Vérkép 102 4.15.3 Alvadás 102 5 Beszélgetés 103 8
G GYAKORLATI PROBLÉMÁK KD KÖZÖTT 105 1 Háttér 105 2 Cél 105 3 Módszer 105 4 Betegek 106 5 Eredmények 106 6 Beszélgetés 108 H ÉLETMINŐSÉG KD KÖZÖTT 108 1 Háttér 108 2 109. Célkitűzés 3 Módszer 109 4 Betegek 109 5 Eredmények 111 6 Megbeszélés 113 A KEZELÉS GLKÓZSZÁLLÍTÓ HIBÁK KD-vel 115 1 Háttér és célkitűzések 115 2 Esettanulmány 115 3 3. megbeszélés J J PIRAVÁTDHIDRODENGROGÉN-HIBÁK KEZELÉSE KD-vel 117 1 Háttér és célkitűzések 117 2 Esettanulmány 117 3 3-as megbeszélés 118 K LÉGZŐ LÁNC-HIBÁK K 1 Háttér és célok 118 2 Esettanulmány 119 3 Megbeszélés 120 9
A RETT SZINDRÓMÁNAK KEZELÉSE KD-vel 121 1 Háttér és objektum 121 2 Esettanulmány 121 3 Beszélgetés 122 M PROPOFOL INFÚZIÓS SZINDRÓMA A KD-vel SZÖVETSÉGBEN 1 137 10
III AZ ÁBRÁK FELSOROLÁSA Ábra Oldal 1. ábra 15 Keton testek 2. ábra 17 Ketogenezis 3. ábra 19 A ketogenezis szabályozása 4. ábra 23 A keton testek agyi metabolizmusa és ketolysis 5. ábra 26 Glükóz hipometabolizmus epileptogén agyterületeken 6. ábra 46 Napi ütemterv gyermek ketogén diétán 7. ábra 50 Ketogén reggeli, ebéd és vacsora 8. ábra 71 A ketogén étrend publikációi 9. ábra 80 A ketogén étrend eredményessége különféle vizsgálatokban 10. ábra 88 Magasság növekedés a ketogén étrenden 11. ábra 88 BMI változás Ketogén étrend 12. ábra 105 Kérdőív a ketogén étrend gyakorlati problémáiról 13. ábra 110 Kérdőív az élet elégedettségéről 14. ábra 112 Az életminőség általános pontszámának változása a ketogén étrend alatt 15. ábra 119 A laktátkoncentráció változása a ketogén étrend alatt légzőszervi lánc hibás gyermeknél 12.
3a. Ábra: Inzulin: Glucagon TG 1 KK Hepatocyta 5 Gly 3 FS 4 KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocyta 3a. Ábra: Ha a glükagon/inzulin hányada normál étrend alatt alacsony, akkor a hepatociták zsírsavai (FS) trigliceridekké alakulnak ( TG) telepítve (1). A TG-t lipoproteinek (LP) segítségével a lipocitákba szállítják és ott tárolják. Az inzulin gátolja a lipocitákban a hormonérzékeny lipázt (2) és ezáltal az FS felszabadulását. Ha az inzulinszint magas, a glükóz (Glc) glikogénként (Gly) tárolódik a hepatocitákban (3), és glikolízissel lebontja az energiát. A kapott acetil-CoA a zsírsav bioszintézisébe áramlik (4), mivel az acetil-CoA karboxilázt az inzulin aktiválja, és így több malonil-CoA, a zsírsav bioszintézis szubsztrátja képződik. Az acetil-CoA-ból származó ketontestek (KK) szintézisét az inzulin gátolja (5). Ezenkívül a növekvő malonil-CoA szint gátolja a karnitin-palmitoil-transzferáz 1-et és ezáltal a mitokondriális membránon átmenő zsírsavtranszportot, ami a ketogenezis előfeltétele (lásd 2. ábra). 20
3b ábra: Inzulin: Glucagon TG Ac-CoA 6 7 KK Hepatocyta Gly FS KK LP Glc FS Blood FS TG 2 Lipocyta 3b ábra: Ha éhes vagy ketogén étrend esetén magas a glükagon/inzulin hányados, akkor a hormonérzékeny lipáz (2) a lipocitákban aktiválódva a zsírsavak szabadulnak fel a trigliceridekből. A hepatocitákban az FS-t karnitin hordozók segítségével szállítják a mitokondriumokba. A karnitin-palmitoil-transzferáz 1 gátló hatású malonil-CoA szintje alacsony ilyen körülmények között, mivel a keletkezéséért felelős acetil-CoA karboxilázt a glükagon gátolja. A mitokondriumokban az FA-t ß-oxidációval (6) lebontják acetil-CoA-vá (Ac-CoA). A ketontesteket az acetil-CoA-ból szintetizálják a HMG-CoA cikluson keresztül (7) (lásd 2. ábra), amelynek enzimei ilyen körülmények között aktiválódnak. 21.
7. ábra: Ketogén reggeli, ebéd és vacsora 7a. Ábra: Ketogén diéta (4: 1) kisgyermek számára 7b ábra: Ketogén diéta (4: 1) iskolás gyermek számára Egy hét után vérmintát vesznek (reggel, böjt) és vizeletkontroll, amely a rutinvizsgálatok mellett a mellékhatások ellenőrzésére szolgáló laboratóriumi paramétereket is magában foglalja (lásd a 7. táblázatot). A mellékhatások rögzítésére EKG-t, echokardiogramot és veseszonográfiát is használnak. Körülbelül egy hét múlva engedik ki a gyermeket, és 4-8 hét múlva újabb fekvőbeteg-befogadásra hívják fel a hatékonyság ellenőrzésére. 50