A gyomor-bélrendszeri tünetek és a

1 A Bundeswehr Radiobiológiai Intézet megbízott vezetője: PD Dr. med. Matthias Port A gyomor-bélrendszeri tünetek és megállapítások prognosztikai jelentősége az akut sugárzási szindrómával kapcsolatban Retrospektív adatelemzés az adatbázis alapján KERESÉS Értekezés az Ulmi Egyetem Orvostudományi Karának orvostudományi doktori fokozatának megszerzésére előadta Mathias Niklaus Johannes Hoebbel Birkenfeld 2015

2 megbízott dékán: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. riporter: Prof. Dr. med. Meineke Viktor 2. riporter: Prof. Dr. med. Horst-Peter Becker PhD nap:

4 Tartalomjegyzék Rövidítések listája. III 1 Bevezetés Előzmények és célkitűzések Az akut sugárzási szindróma Az ionizáló sugárzás hatása a gyomor-bél traktusra Adatok kódolása Statisztikákkal kapcsolatos információk Eredmények A tünetek típusa és megoszlása Az egyes tünetek előfordulása és a túlélési idő közötti kapcsolat Az egyes tünetek súlyosságának hatása a túlélési időre A tünetek megjelenésének következményei a túlélési időre A tünetek számának hatása a túlélési időre Az akut tünetek és a vérkép változásai közötti összefüggés Az orális mucositis következményei A vita összefoglalása I.

5 6 Irodalomjegyzék Köszönetnyilvánítás Önéletrajz II

6 Rövidítések listája ábra Ábra ASK Akut Sugárbetegség C Bőrrendszer CHISQ Chi-Square Eloszlás Col Pct Oszlopszázalék: Oszlop százalék, az oszlop teljes CRS-hez kapcsolódó százalékos arányai Krónikus sugárterhelés szindróma CTZ kemoreceptorok Trigger zóna DF Szabadság fokai Dia_gb Betegcsoportok (g) a kezdethez (b) a tüneti hasmenés (Dia) Dia_gs betegcsoportok (g) a tünetek hasmenésének súlyosságával (Dia) Er_gb betegcsoportok (g) a tünetek hányásának kezdetével (Er) kapcsolatban (Er) Er_gs betegcsoportok (g) hányás okozta tünetek súlyosságával (okkal) G gyomor-bél rendszer G1-4 súlyossági fokozat 1-4 Gy Grey H vérképző rendszer LR valószínűségi arány METREPOL sugárzási balesetek áldozatainak orvosi kezelési protokolljai számítógépes irányítási rendszer alapjaként MODS Multiple szervdiszfunkciós szindróma MURAD Moszkva-Ulm sugárzási balesetek adatbázisa n Szám III

7 N Neuro-vaszkuláris rendszer p (pr) Valószínűség: Valószínűség, a statisztikai tesztek kiértékelésének kulcsfontosságú értéke, szignifikanciaérték Valószínűség Valószínűség (valószínűség) RC Válaszkategória Sor Pct Sor sorszázalék: Sorszázalék, a teljes sorhoz tartozó százalékos arány KIKERESZTÉS a sugárzási balesetek értékelésére és archiválására esettörténetek alapján Tab Ue_gb Ue_gs Vs WHO CNS táblázat Betegcsoportok (g) a tünetek hányingerének kezdetéhez (b) (Ue) Betegcsoportok (g) a tünetek hányingerének súlyosságához (Ue) viszonyítva az Egészségügyi Világszervezet Központi Idegrendszer IV

15 dokumentálni kell, és minden részt vevő intézmény számára hozzáférhetőnek kell lenniük. E tekintetben sürgősen nemzetközi együttműködésre van szükség. Ez az egyetlen mód a gyors diagnózis biztosítására és a megfelelő kezelési stratégiák megkezdésére [Meineke et al. 2003]. Sugárzási baleset következtében célszerű a betegeket kategorizálni, mint más súlyos katasztrófák esetén. A triagia első szakaszában, még a baleset helyszínén, a súlyosan megsérült, műtéti vagy azonnali intenzív terápiát igénylő betegeket ki kell szűrni. A második szakaszban a sugárterhelésnek kitett betegeket megfelelő intézményekben kell részletesen megvizsgálni. A terápia további eljárása itt határozható meg. Ennek a szakasznak tehát a lehető leghamarabb meg kell történnie az esemény után. A vérmintákat is a lehető leghamarabb kell venni [Fliedner és mtsai. 2001]. 8.

18 Vegye le más létfontosságú szervrendszerek működését. A többszervi elégtelenség kialakulása szempontjából ezért a gyomor-bél traktus kulcsszerepet kaphat [Monti és mtsai. 2005]. 11.

20, a sugárterhelés esettörténeteinek nemzetközi számítógépes adatbázisa. A betegek összes lehetséges klinikai adatait ebben a formában kell rögzíteni [Fliedner et al.1998]. 1. ábra: A SEARCH (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján) fejlesztési lépései. Forrás: Kézikönyv az adatbázishoz, 3. o. [Fliedner et. al 1998] Az akut betegség mellett ésszerűnek tűnt megvizsgálni, hogy az egyes betegek egészségi állapota hogyan alakult a besugárzás után. Az akut kérdőívek mellett epikrizist is kidolgoztak. Ezt a nyomonkövetési adatbázist 1992-ben fejlesztették ki a kijevi Sugárgyógyászat Tudományos Központjával együttműködve, Kérdőív néven a klinikai laboratóriumi és funkcionális nyomon követési tevékenységek véletlenszerűen sugárzásnak kitett emberek felett. Először is a csernobiai áldozatok egészségi állapotát 1987-től napjainkig kifejezetten feldolgozták. Ebben a kérdőívben a sugárbaleset és a sugárterhelés retrospektív módon mutatható ki. Ez a 13

22 a saját balesetszámát (ügyszámát) rendelheti a megfelelő balesethez [Fliedner et al. 1998]. 2. ábra: Kapcsolat az adatbázis-rendszer különböző szintjei és összetevői között. Forrás: Kézikönyv az adatbázishoz, 5. o. [Fliedner et al. 1998] 2003 januárjáig 15 ország 78 sugárzási balesetéről regisztráltak információkat az adatbázisban. Az akut fázist, vagyis az adott sugárbalesetek utáni első 100 napot illetően 772 emberre vonatkozó információk találhatók a KERESÉSBEN. 214 betegnél bejegyzést készítettek a besugárzás megkezdése utáni utóvizsgálatokról, legfeljebb 17 éven keresztül. Az epicrizusok 229 ember adatbázisában találhatók. A krónikus sugárzási szindrómával kapcsolatban 80 beteg reprezentációja található. A tartalom összefoglalását a 3. ábra mutatja [Fliedner et al. 1998]. 15-én

23 3. ábra: A SEARCH (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján) adatbázis-tartalmának áttekintése. Forrás: Kézikönyv az adatbázishoz, 6. o. [Fliedner et al. 1998] A számok azt mutatják, hogy az adatbázis semmiképpen sem tekinthető teljesnek, mivel a múltban lényegesen több volt a sugárzási baleset, és természetesen nem volt elegendő klinikai információ megszerezhető minden sérültről. A cél tehát a KERESÉS kiegészítése a múltbeli és a jövőbeni sugárzási balesetekkel kapcsolatos további információkkal [Fliedner et al. 1998]. 2.2 A betegek kiválasztása Ebben a vizsgálatban csak azokat a betegeket vettük figyelembe, akiknél legalább egy olyan sugárzás által kiváltott tünet jelentkezett, amelyet a gyomor-bél traktushoz rendeltek a KERESÉS során, és akiknél legalább egy bejegyzést találtak a táblázat tüneteinek fokozatában. Összesen

24 betegnek vannak bejegyzései a gyomor-bél traktus tüneteiről. A vizsgált emberek közül 118-an a csernobili betegpopulációból származnak 1986-ban, 51 beteget besugároztak 1954-ben a Marshall-szigeteken. A fennmaradó betegeket 1945 óta dokumentálják különböző sugárzási balesetekben. Ezután a tünetek típusára, súlyosságára és kialakulására vonatkozó információkat összefoglaltuk egy táblázatban, és statisztikailag értékeltük a különféle kérdések szerint. Itt kell azonban megemlíteni, hogy az információkat részben és hiányosan tárolják a KERESÉSBEN, ezért a teljes kiértékelés nem mindig volt lehetséges. Az expozíció utáni első 100 napot végpontként vettük figyelembe a túlélési idő vizsgálatokkal kapcsolatban. Ez az időszak akut fázis néven ismert. A SEARCH szerint ez az egészségi rendellenességek rögzítése az első 100 napban, miután a szervezet egyszeri ionizáló sugárzásnak volt kitéve. [Fliedner és mtsai. 1998]. 17-én

25 2.3 Adatok kódolása A különféle tünetek egyedi súlyossági fokait 1 és 5 közötti szinten kódoltuk a SEARCH kézikönyv szerint. Ezek pontos leírását az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A gyomor-bélrendszeri tünetek különböző súlyosságának skálázási sémája. Forrás: Kézikönyv az adatbázishoz, 28. o. [Fliedner et al. 1998] Súlyossági fok Leírás 1 Enyhe (enyhe) 2 Mérsékelt (közepes) 3 Súlyos (súlyos) 4 Nagyon súlyos (nagyon súlyos) 5 Végzetes (halálos) A mukozitisz szintén 4 különböző súlyossági fokozatra oszlik. Ez megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozásának. 2. táblázat: A mucositis különböző súlyossági fokozatának skálázási sémája a WHO (Egészségügyi Világszervezet) szerint. Forrás: Kézikönyv az adatbázishoz (eredeti angol szöveg), 28. o. [Fliedner et al. 1998] Súlyossági leírás 1 desquamate oedematous mucositis: ödéma; a nyelv, a fogíny és a szájüreg nyakláncos nyálkahártyája fognyomokkal és a hám szétválasztásával fehér plakkok formájában, amelyek hasonlítanak a kandidózisra; 2 eróziós nyálkahártya-gyulladás: ödémás sikkadás következtében erózióhoz vezet; 3 fekélyes mucositis, a lamina muscularis mucosae mély hibái vannak; 4 nekrotikus mucositis: mély nekrózis lamina muscularis mucosae mély és kiterjedt ödémával és súlyos fájdalommal 18

27 százalék 3 eredmény 3.1 A tünetek típusa és eloszlása A KERESÉS a gyomor-bél traktus területéről származó különböző tüneteket írja le. A 3. ábra azt mutatja, hogy milyen gyakorisággal fordultak elő ezek a betegeknél. Az émelygés tünete tehát a betegek több mint 85% -ában kimutatható. A tünetek eloszlása Hányinger Hányás Mucositis Hasmenés Szájüregi vérzés Parotid megnagyobbodás Fájdalom Hasi fájdalom melena Véres hasmenés Szájszárazság Anorexia Peritonitis szomjúság perforáció 4. ábra: Az egyes tünetek gyakorisági eloszlása (n = 283). A betegek többségének két vagy több tünete volt egyszerre, amint azt a következő ábra mutatja. 20

28 Betegek száma A többszörös tünetekkel járó betegek száma 5. ábra: A többszörös emésztőrendszeri tünetekkel küzdő betegek száma (n = 283). 3.2 Az egyes tünetek megjelenése és a túlélési idő kapcsolata Először azt figyelték meg, hogy az egyes tünetek megjelenése milyen hatással van a túlélési időre. Ennek a fent leírt összes tünetnél nem volt értelme, mivel ezek egy része túl kevés esetszámban fordult elő. A vizsgált prodromákban két csoport alakult ki. Az első csoportba azok a személyek tartoznak, akik számára az esemény dokumentálva volt. A második csoportba azok a betegek tartoznak, akiknél a tünetek nem jelentkeztek. Itt azonban meg kell jegyezni, hogy a rendelkezésre álló adatok nem azt mutatják, hogy a második csoportba tartozó embereket a megfelelő szakszemélyzet mindig részletesen megvizsgálta-e az egyedi panaszok tekintetében, vagy a kapott eredményeket is dokumentálták-e. A hányinger az első tünet. 21.

30 6. ábra: Kaplan-Meier görbe a gyomor-bélrendszeri tünetek hányingerének előfordulására és a túlélési időre gyakorolt hatására tekintettel a sugárterhelés utáni első 100 napban. Betegválasztás a SEARCH adatbázis alapján (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján): világszerte zajló sugárbalesetek

33 Egy másik vizsgált tünet a hasmenés. 78 betegnél figyelték meg. Közülük 31 akut fázisban halt meg. Ezzel szemben a tünetet 205 embernél nem sikerült kimutatni. Ebből a csoportból 19 beteg halt meg. A statisztikai eredmény egy p-értékű Chi-Square Log-Rank 39, 34 8. ábra: Kaplan-Meier görbe a gyomor-bélrendszeri tünetek hasmenésének előfordulására és annak a túlélési időre gyakorolt hatására a sugárterhelés utáni első 100 napon belül. Betegválasztás a SEARCH adatbázis alapján (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján): világszerte zajló sugárbalesetek

36 9. ábra: Kaplan-Meier görbe a gyomor-bélrendszeri tünetek véres hasmenés előfordulására és annak a túlélési időre gyakorolt hatására a sugárterhelés utáni első 100 napon belül. Betegválasztás a SEARCH adatbázis alapján (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján): világszerte zajló sugárbalesetek

10. ábra: Kaplan-Meier görbe a gyomor-bélrendszeri tünetek megjelenésével és a túlélési időre gyakorolt hatásával a sugárterhelés utáni első 100 napon belül. Betegválasztás a SEARCH adatbázis alapján (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján): világszerte zajló sugárbalesetek

A hasi fájdalom a következő elemzendő tünet. A SEARCH nem adott pontos információt a panaszok helyéről. Az első csoportba 28 ember tartozik, közülük 9-en haltak meg a végponthoz képest. 13. táblázat: A betegek gyakorisági eloszlása a gyomor-bélrendszeri tünetek hasi fájdalom előfordulása tekintetében, sugárterhelés után, szemben az első 100 nap halálával/túlélésével (akut fázis). A betegek kiválasztása az adatbázis alapján SEARCH (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján): Csoportok közötti világméretű sugárzási balesetek esetei Hasfájás Hasi fájdalom, túlélés akut fázis teljes halál akut fázis túlélés akut fázis túlélés (%) 1 igen, 86 2 nem, összesen 92, 33 A log-rank tesztben a Chi-Square p-értéke log-rank 4-et eredményez, 0297 Wilcoxon 4, 0315-2Log (LR) * 4,

40 11. ábra: Kaplan-Meier görbe a gyomor-bélrendszeri tünetek hasi fájdalom előfordulásáról és annak a túlélési időre gyakorolt hatásáról a sugárterhelés utáni első 100 napban. Betegválasztás a SEARCH adatbázis alapján (Sugárbalesetek kiértékelésének és archiválásának rendszere esettörténetek alapján): világszerte zajló sugárbalesetek