A kemoterápia által kiváltott patomechanizmusokon alapuló új profilaxis és terápiás megközelítések
1 Belgyógyászati Klinika Belgyógyászati Klinikájáról IV. Onkológia/Hematológia/Haemostaseology (igazgató: Prof. Dr. Hans Joachim Schmoll), a Martin Luther Egyetem Halle-Wittenberg, új patomechanizmuson alapuló profilaxis és terápiás megközelítések a kemoterápia okozta hányáshoz. Az akadémiai fokozat elérése érdekében Dr. med. habil. a Halle-Wittenberg Martin Luther Egyetem orvosi karának dr. med. Karin Luise Johanna Jordan született Hildesheimben Recenzens: 1. Prof. Dr. Wilfried Mau, Hallei Egyetem 2. Prof. Dr. Reinhard Andressen, Regensburgi Egyetem 3. Prof. Dr. Anthony D. Ho, Heidelberg Egyetem
4.4.1 Metoklopramid a hányás késleltetett fázisában, közepesen emetogén kemoterápiával Minimálisan emetogén kemoterápia Késleltetett hányás profilaxisa Erősen emetogén kemoterápia Közepesen emetogén kemoterápia Alacsony és minimálisan emetogén kemoterápia Megelőző hányás terápiája Elégtelen hányásgátló kezelés Terápia elégtelen hányásgátló hatás esetén Antisztetikus profilaxis többnapos kemoterápiához Antiemetikus profilaxis nagy dózisú kemoterápiához Antiszemetikus profilaxis nagy dózisú kemoterápiához Eredeti mű a habilitációs értekezés téziseihez önéletrajz magyarázatok köszönet
7 Fájdalom terápia Táplálkozási terápia A vénás hozzáférések kialakítása és gondozása A bőr és a nyálkahártya gondozása (citoprotekció) sugárzás vagy kemoterápia esetén A beteg és hozzátartozóinak pszichoszociális ellátása A fáradtság terápiája és megelőzése Rehabilitáció A szupportív terápia a daganatban szenvedő személy holisztikus szemléletének koncepcióját követi. A beteget nemcsak olyan személynek kell tekinteni, akinek daganata a terápia eredményeként zsugorodott, hanem akinek egyéni szükségleteit figyelembe kell venni a teljes kezelési koncepcióban. A rosszindulatú betegségek kezelése ezért csak akkor lehet hatékony és ésszerű, ha a kísérő támogató intézkedéseket megfelelően alkalmazzák. A kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése a támogató terápia egyik legfontosabb eleme. Ezeket a mellékhatásokat különösen aggasztónak érzik a betegek (1. táblázat). Az optimális antiemetikus profilaxis nemcsak a páciens életminőségét javítja, hanem döntő befolyást gyakorol a daganatellenes terápia sikerére azáltal, hogy megakadályozza a kezelés nemkívánatos késését vagy a kezelés abbahagyását. 7.
15 4a (bal oldali kép) látható. A 4b. Ábrán látható 7 transzmembrán alegység különböző ábrázolásban mutatja az NK1RA (nyíl) kötési helyeit (piros). Érdekes módon ezek az NK1RA kötőhelyei mélyebben fekszenek a transzmembrán szerkezetekben. a 4. ábráról: Neurokinin 1 receptor (a zöld körök jelzik a P anyag kötési helyeit), módosítva (Hokfelt et al., 2001). Az NK1 receptorok főleg a központi idegrendszerben helyezkednek el, de a gyomor-bél traktusban is előfordulnak (Diemunsch és Grelot, 2000; Hokfelt et al. ., 2001). Speciális nyomjelzőt (SPARQ) neveztek ki (Substance P antagonista receptor kvantifikátor) a neurokinin 1 receptorok PET-ben való ábrázolásához (Del Rosario et al., 1993). Ez a nyomjelző nagy affinitással rendelkezik az NK1 receptor iránt, alacsony a nem specifikus kötődési képessége és jó a penetráció a vér-agy gáton. Az 5. ábra az egészséges férfi tesztember agyában az NK1 receptorokhoz való kötődést mutatja be az NK1RA aprepitant beadása előtt (bal oldali kép) és után (jobb oldali kép) (bal oldali kép) (Bergstrom et al., 2004). Az aprepitant képes az NK1 receptorok több mint 90% -át elfoglalni (Duffy és mtsai, 2002). 15-én
18 A temporális lebeny limbikus rendszeréből származó afferensek, különösen az amygdala (pl. Undor, kellemetlen szag) ) a vékonybélben 6. ábra: A citosztatikumok által okozott hányási reflexben részt vevő szerkezetek, módosítva (Hesketh, 2008) AP: Terület postrema, NTS: Nucleus tractus solitarii, 5HT: 5-hidroxi-triptamin 18
20 5HIAA 5HIAA/kreatinin idő (h) 7. ábra: Az 5HIAA szerotonin metabolit kiválasztása egy napos ciszplatin terápia után . A pontos patomechanizmusok még mindig nem tisztázottak. Ez a pszichológiailag kiváltott, tanult hányás előfordulhat a kemoterápia előtt, alatt és után is. A fő ok a nem megfelelő hányás-profilaxis a korábbi kemoterápiás ciklusokban (Aapro és mtsai, 2005; Jordan és mtsai, 2005a; Morrow és mtsai, 1998). 2.6 A kemoterápia okozta hányás további patomechanizmusai A szerotonin és a P anyag mellett úgy tűnik, hogy más transzmitterek is játszanak bizonyos, bár alárendelt szerepet az émelygés és hányás kialakulásában (Gralla, 1992a; Gralla, 1998). A kemoreceptor kiváltó zóna dopaminerg receptorainak apomorfin általi stimulációja 20.
22 De a katekolaminok hozzájárulhatnak a citosztatikusok által kiváltott hányáshoz is. Állatkísérletekben a 2 receptor közvetlen stimulálása a kemoreceptor trigger zónájában hányáshoz vezetett. A dopamin által kiváltott hányást 1/2 receptor antagonista képes csökkenteni (Gralla, 1983; Hesketh, 2008). Hogy a kannabinoidok klinikailag elhanyagolható hányáscsökkentő hatása közepesen erősen emetogén kemoterápián alapul-e a noradrenalin felszabadulás kannabinoid receptorok által közvetített gátlásán, még nem tisztázottak egyértelműen. Az sem világos, hogy a glükokortikoidok magas hányáscsillapító hatása hogyan közvetül. A fiziológiai kortikoszteroidhiányon, a prosztaglandinszintézis gátlásán, a membránstabilizáláson és a sejtes agyi ödéma csökkentésén kívül az 5HT 3 receptor expressziójának moduláló hatásáról is szó esik (Grunberg, 2007). Úgy tűnik, hogy a hisztamin és az acetilkolin kismértékben vagy csak közvetetten befolyásolja a sejtek szerotonin-felszabadulását (Herrstedt, 2004). Például a hisztamin receptor antagonisták és a paraszimpatolitikumok alig hatékonyak citosztatikus indukálta hányinger és hányás esetén. 22-én