A kezelés sikere az apremilasttal

Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Mérsékelt vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő betegeknél az orális foszfodiészteráz-4 inhibitor naponta kétszer 20 vagy 30 mg adagban alkalmazott apremilaszt hatásos és biztonságos volt. Ezek egy 352 beteggel végzett IIb fázisú vizsgálat eredményei.

A pikkelysömör szisztémásán hatékony biológiai vagy nem biológiai gyógyszerekkel történő hosszú távú kezelése gyakran káros gyógyszerhatásokkal, biztonságossági és tolerálhatósági problémákkal jár. További problémák a hatékonyság elvesztése vagy az alkalmazással kapcsolatos problémák (injekció vagy orális beadás).

A gyógyszerek kifejlesztése a pikkelysömörben ma a gyulladásos sejtek, például a T-sejtek és a mieloid dendritikus sejtek közötti jelátvitelre irányul. A biológia a specifikus gyulladásos citokinek, például a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-a) és a 12, 17 és 23 interleukinek ellen irányul. További cél a foszfodiészteráz 4 (PDE-4), egy intracelluláris enzim, amely lebontja a másodlagos hírvivő anyagot, a cAMP-t. ami a proinflammatorikus citokinek termelésének növekedését eredményezi. Az immunrendszer sejtjeiben, beleértve a dendritikus sejteket, a monocitákat és a neutrofileket, a PDE-4 a domináns foszfodiészteráz. Keratinocitákban is kifejeződik.

Az Apremilast a PDE-4 új kis molekulájú inhibitora, amelyet orálisan lehet beadni. Az anyag intracellulárisan hat, és számos gyulladásgátló és gyulladásgátló mediátort modulál. Az állatokkal és emberekkel kapcsolatos kezdeti eredmények azt sugallják, hogy hatásos a pikkelysömör ellen.

A tanulmány célja és kialakítása

A IIb. Fázisú, randomizált, többközpontú, placebo-kontrollos vizsgálat közepes és súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő betegek kezelésében vizsgálta az apremilaszt különböző dózisainak klinikai hatékonyságát és biztonságosságát. A vizsgálatot 2008 szeptembere és 2009 októbere között végezték az Egyesült Államok és Kanada 35 klinikai központjában. 352 felnőtt beteget vettek fel, akik jelöltek voltak fototerápiára vagy szisztémás kezelésre. Értéke a "Pikkelysömör területe és súlyossága index" (PASI) skálán (lásd doboz) ≥ 12 pont volt legalább hat hónapig, és a testfelület legalább 10% -át érintette bőrelváltozás. A vizsgálat résztvevőit véletlenszerűen felosztották a következő kezelési csoportokba:

Placebo (n = 88 beteg)
10 mg apremilaszt (n = 89 beteg)
20 mg apremilaszt (n = 87 beteg)
30 mg apremilaszt (n = 88 beteg)

A vizsgálati gyógyszert naponta kétszer orálisan adták be. A demográfiai és a kiindulási jellemzők összehasonlíthatók voltak a kezelési csoportokban. A betegek többsége férfi, fehér és elhízott volt. A 16. héten a placebo csoportba tartozó betegeket naponta kétszer 20 vagy 30 mg apremilasztra váltották. A kezelést az első 16 hétben mind a vizsgálati személyzet, mind a betegek előtt vakon vizsgálták. A 16. és 24. hétre mindkét fél tudta, hogy a betegek apremilasztot kapnak, de az adag még mindig vak volt. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akiknél a 16. héten a PASI a kiindulási értékhez képest legalább 75% -kal csökkent.

PASI

A PASI (pikkelysömör területe és súlyossági indexe) a tünetek (erythema, infiltráció és méretarány) számszerűsítésére és a négy testrész fejének, törzsének, karjának és lábának mértékét befolyásolja. PASI esetén a 10% -ot a közepesen súlyos és súlyos pikkelysömör jellemzőjének tekintik.

Tanulmány eredménye

A kezelés 16. hetében a 20 mg-os és 30 mg-os apremilaszt-csoportban a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan több beteg érte el a PASI legalább 75% -os javulását (1. táblázat). A 10 mg-os apremilaszt-csoportban a placebóhoz viszonyított különbség nem volt szignifikáns (1. táblázat).

1. táblázat: Az elsődleges végpontot elért betegek aránya, a PASI kiindulási érték 75% -os javulása 16 hetes kezelés után

Apremilast 10 mg

Apremilast 20 mg

Apremilast 30 mg

A PASI 75% -os javulásával járó betegek száma [n] (%)

p-érték vs. placebo

p ≥ 75% -os javulás a PASI-ban a betegek 23,5 és 33,3% -ában).

A legtöbb mellékhatás (96%) enyhe vagy közepes volt. A betegek legalább 5% -ánál szédülés, felső légúti fertőzések, hasmenés, nasopharyngitis, fejfájás, gasztroenteritis vagy dyspepsia volt. Fejfájás, hányinger és hasmenés volt a leggyakoribb a 30 mg-os apremilaszt csoportban; e mellékhatások legalább fele a kezelés első két hetében jelentkezett, és egy héten belül javult. A kettős-vak fázisban összesen hét súlyos mellékhatást figyeltek meg, kettőt placebóval és 30 mg apremilasztgal, hármat pedig 20 mg apremilasztdal. Azonban ezek közül a nemkívánatos hatások közül egyik sem az apremilaszt miatt következett be. A PDE-4 inhibitor bevitele szintén nem befolyásolta a hematológiai, immunológiai, szerológiai vagy elektrokardiográfiai vizsgálatok eredményeit.

Következtetés

Az első orális PDE-4 inhibitor apremilaszt egyértelműen felülmúlta a placebót a jelenlegi II. Fázisú vizsgálatban, napi 20 vagy 30 mg dózisban a plakkos pikkelysömör kezelésében. Bár nem összehasonlító vizsgálatról volt szó, az eredmények hasonlóak az Etanercept (Enbrel ®) és az Efalizumab (Raptiva ®, 2009-ben kivonták a forgalomból a progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]) biológiai eredetihez. Az apremilaszt alkalmazásakor nem fordult elő opportunista fertőzés, a mellékhatások enyhe vagy közepesen súlyosak voltak, és a máj és a vese működését nem kellett folyamatosan ellenőrizni. Jelenleg további vizsgálatok folynak az anyag hosszú távú hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatára. Az apremilast más indikációkban, például pszoriázisos ízületi gyulladásban történő alkalmazását szintén felülvizsgálják.

forrás

Papp K és mtsai. Az apremilaszt hatékonysága közepesen súlyos és súlyos pikkelysömör kezelésében: randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet 2012; 380: 738-46.

III. Fázisú ESTEEM 1 vizsgálat

A nemrégiben tették közzé az ESTEEM 1 fázis III vizsgálat első adatait [1]. 844 mérsékelt vagy súlyos plakkos pikkelysömörben szenvedő beteget vontak be a vizsgálatba, akiket napi kétszer 30 mg apremilaszt vagy placebóval kezeltek. Az elsődleges végpontot, a PASI 75% -os javulását 16 hét után, 33,1% -kal érték el az apremilast-csoportban, míg a placebo-csoportban 5,3% -kal (p Red.