A krónikus hepatitis D vírusfertőzés természetes lefolyása és jelenlegi terápiás lehetőségei
Benjamin Heidrich és Heiner Wedemeyer, Hannover
1. ábra A hepatitis D vírusfertőzés világszerte elterjedtsége és a megfelelő genotípusok megoszlása
Az 1. genotípus a világ szinte minden régiójában megtalálható, de különösen Európában és Észak-Amerikában. A 2. genotípus dominál Ázsiában, míg a 3. genotípust eddig csak Dél-Amerika északi részén azonosították. A fennmaradó genotípusokat kizárólag afrikai betegektől izolálták.
A Hannoveri Orvostudományi Kar (MHH) tapasztalatai kezdetben azt mutatták, hogy a HDV prevalenciája az évek során csökken. Ez a tendencia azonban nem folytatódott, és a társfertőzöttek aránya - a széles körű gyermekkori oltások bevezetése ellenére - továbbra is a HBsAg-pozitív emberek 8-10% -a [10]. Ennek oka az endemikus területekről érkező emberek nagy aránya, ahol a HBV-oltást nem végzik el. Vizsgálatunkban az érintettek mintegy 75% -a nem Németországban született. Az 1990-es évek közepéig főként törökországi embereket kezeltünk nálunk krónikus hepatitis D miatt. A következő években elsősorban Kelet-Európából és a volt Szovjetunió államaiból érkeztek bevándorlók [13]. Tapasztalatainkat más európai központok is megerősítették: Londonban, a Kings College Kórházban a prevalencia körülbelül 8,5%. Kelet-Európából és Afrikából származó emberek is érintettek itt [14]. Franciaországban az együttfertőzöttek aránya nagyon magas, különösen a bevándorlók körében. A krónikus hepatitis D 2011-ben sem írható le haldokló fertőző betegségként.
Virológia és genotípusok
A hepatitis D vírus a legkisebb ismert emberi patogén vírus. Ez egy egyszálú, kör alakú RNS-ből áll, körülbelül 1700 bázissal, sok bázispárosítással, amelyek rúd alakú szerkezetet adnak az RNS-nek [15]. Az RNS-en összesen hat nyitott leolvasási keret található, amelyek közül három a genomi, három pedig az antigenom szálon helyezkedik el. A hepatitis D antigént (HDAg) csak egy olvasási keret kódolja. Úgy tűnik, hogy ez az egyetlen olvasási keret, amelyet aktívan átírnak. A többiek szerepe egyelőre nem világos [16].
A hepatitis D antigén két különböző formában létezik: kis hepatitis D antigénként 195 aminosavval és nagy hepatitis D antigénként 214 aminosavval. A két formának nagyon eltérő szerepe van a replikációs ciklusban. A kis forma elősegíti a HDV RNS szintézisét, míg a nagy forma gátolja a szintézist, és döntő fontosságú a vírus összeállításához. A 196-as helyzetben lévő báziscsere (A → G) egy stop-kodonhoz (UAG) vezet, így a kis hepatitis D antigén átírható [15–17]. A vírus egy komplex modell szerint replikálódik, amelyben a genomi RNS-t a hepatocitákból származó RNS-polimeráz replikálja. A kapott antigenom szál sablonként szolgál új genomi szálak előállításához. A genomi RNS egy ribonukleoproteint alkot a nagy és kicsi hepatitis D antigénekkel együtt, amelyek az endoplazmatikus retikulumon képződnek. A teljes hepatitis D virion a hepatitis B vírus burkolófehérjéiből és a ribonukleoproteinből áll. E két szerkezet fúziója a fertőzött hepatociták citoplazmájában megy végbe (2. ábra).
2. ábra A hepatitis D vírus replikációs ciklusa
(1) A virion a hepatitis B felszíni antigénnel (HBsAg) kötődik a hepatociták egyelőre ismeretlen receptorához. (2) A virion belép a sejtbe, és közben elveszíti burkolatát. (3) A ribonukleoprotein (RNP) a sejtmagra irányul. (4) A genomi RNS templátként szolgál az antigenomikus RNS és az mRNS számára. Az antigenomikus RNS viszont templátként szolgál a genomi RNS-hez. (5) Az mRNS eljut az endoplazmatikus retikulumba (ER) a hepatitis D antigének (HDAg) transzlációja céljából. (6) Az újonnan képződött antigének visszakerülnek a sejtmagba és új ribonukleoproteineket képeznek a genomi RNS-sel. (7–8) A ribonukleoproteinek visszakerülnek a citoplazmába és egyesülnek a HBsAg-val. (9) Az újonnan képződött virion elhagyja a hepatocitákat.
S-: kicsi; M-: középső; L-: nagy
Eddig összesen nyolc különböző genotípust azonosítottak [7, 18]. Az 1. genotípus a leggyakoribb. A világ szinte minden régiójában megtalálható, különösen Európában és Észak-Amerikában elterjedt [19] (1. ábra). Ezzel a genotípussal történő fertőzésnek különböző megnyilvánulásai lehetnek. Egyrészt súlyos kúrák lehetségesek, de enyhén előrehaladó hepatitist is leírtak. A 2. genotípus viszont szinte kizárólag enyhe hepatitist okoz és Ázsiában fordul elő [20–22]. A 3. genotípus ragyogó tanfolyamairól ismert. Eddig csak Dél-Amerika északi régióiban azonosították [23]. Ott ő felel a nehéz tanfolyamokért még gyermekeknél és serdülőknél is. Az 5–8. Genotípust eddig csak afrikai betegektől izolálták [18]. Klinikai jelentőségük azonban még mindig nem ismert, és további kutatásokat igényel. Azt sem tisztázták még, hogy az egyes genotípusok milyen mértékben igényelnek különböző terápiás rendszert.
Diagnózis
A hepatitis D vírusfertőzés mindig együtt jár a hepatitis B vírussal. A diagnosztika szempontjából ezért fontos, hogy mindkét vírust mindig ennek megfelelően dolgozzuk fel, mivel csak így lehet megfelelően kezelni az érintetteket. Mindkét vírus parenterálisan és szexuálisan terjed [24]. Ezért elengedhetetlen, hogy ellenőrizzük a betegeket egyéb nemi úton terjedő fertőző betegségek, például HIV (emberi immunhiányos vírus) és HCV (hepatitis C vírus) fertőzések szempontjából. Tapasztalataink szerint a betegek legfeljebb egyharmada érintkezett a hepatitis C vírussal [13]. Ezeket a fertőző betegségeket legalább egyszer tisztázni kell, ha a kockázati magatartás megfelelő. Ha új fertőzés gyanúja merül fel, meg kell ismételni a HIV és/vagy a HCV szűrését.
Minden HBsAg pozitív beteget legalább egyszer meg kell vizsgálni anti-HDV IgG antitestek szempontjából. Az antitestek jól alkalmazhatók a HDV-vel történő együttfertőzés szűrővizsgálati paramétereként, mert bármely olyan betegnél kialakulnak, aki kapcsolatban volt HDV-vel. Az antitestek azonban egy életen át fennmaradhatnak, bár a HBsAg szerokonverzió vagy transzplantáció már megtörtént [25]. Az aktív hepatitis D tehát csak a HDV RNS meghatározásával detektálható. A HDV-RNS kvalitatív vizsgálata elegendő az aktív hepatitis D kimutatására. Ideális esetben azonban a HDV-RNS-t mindig mennyiségileg kell meghatározni, mivel ez az egyetlen módja a terápia lefolyásának és reakciójának értékelésére, különösen antivirális terápiával. Jelenleg nincsenek nemzetközileg érvényes szabványok a HDV-RNS mennyiségi meghatározására. Németországban számos laboratórium kínál HDV RNS mennyiségi meghatározást. A szabványok hiánya miatt azonban a laboratóriumot nem szabad megváltoztatni a terápia során, mert a terápia során csak így lehet megfelelően értékelni a HDV-RNS koncentrációt.
A HDV genotípus rutinszerű meghatározása jelenleg nem ajánlott. A leírtak szerint különbségek vannak a klinikai megjelenésben. Az 1. genotípus azonban szinte kizárólag Németországban található meg [26]. Továbbá, ellentétben például a krónikus hepatitis C-vel, nincsenek különböző terápiás algoritmusok a különböző genotípusokhoz. A genotípusokat néhány speciális laboratóriumban határozzák meg, és kizárólag tudományos célokra használják.
A teljes HDV-szerológia mellett minden esetben megfelelő HBV-szerológiát is el kell végezni. Miután a páciens HBsAg-tesztje pozitív volt, meg kell határozni a HBV DNS-t és a HBeAg/anti-HBe státust (HBeAg: hepatitis B korai antigén). A vírusterhelés alakulása döntő a természetes lefolyás, valamint a terápia alatt álló folyamat szempontjából. A terápia alatt a végső cél a HBs szerokonverziója.
A szerológiai paraméterek mellett mindig figyelembe kell venni az egyes betegek klinikai állapotát. Ismeretes, hogy a HDV-fertőzés a máj cirrózisához és a kapcsolódó szövődményekhez vezethet gyorsabban, mint más vírusos hepatitis-betegségek. Ezért minden betegnél hasi ultrahangot kell végezni a máj morfológiai felmérése érdekében. Ezenkívül, ha nincs ellenjavallat, májbiopsziát kell végezni. Eddig csak így lehet megbízhatóan meghatározni a gyulladásos aktivitást és a fibrózis mértékét. Az átmeneti elasztográfiát még nem igazolták HDV-fertőzésre. Ezért csak a fibrózis progressziójának szoros nyomon követésére használható, és nem helyettesíti a kezdeti májbiopsziát. Májcirrózis jelenlétében a gasztroszkópia elengedhetetlen a varikák állapotának felméréséhez. A kezdeti eredményektől függően folyamatos gasztroszkópiát kell végezni. Ezenkívül félévente el kell végezni a HCC (hepatocelluláris karcinóma) szűrést. Ha az általános helyzet romlik, korai kapcsolatba kell lépni egy transzplantációs központtal.
A hepatitis B és D vírus egyidejű fertőzésének klinikai lefolyása
A hepatitis B és a hepatitis D vírusok egyidejű fertőzése gyakran akut hepatitishez vezet. A fertőzés ezen formáját azonban rendkívül ritkán figyelik meg a mindennapi klinikai gyakorlatban. Az egyidejű fertőzés a betegek többségénél spontán gyógyul. Krónikus lefolyás csak a betegek körülbelül 5% -ánál figyelhető meg akut hepatitis után. A krónikus lefolyás kialakulásának kockázata nő minden olyan betegnél, akinek csökkent immunstátusa van. Ezenkívül az akut májelégtelenséggel végződő fulmináns kúrák sokkal gyakoribbak az egyidejű fertőzésben szenvedő betegeknél, mint más vírusos hepatitis esetén [27–29].
Körülbelül három-hét hetes inkubációs periódus után megjelennek az akut hepatitis első klinikai tünetei. Először, az úgynevezett pre-icteris szakaszban a betegek nem specifikus tüneteket mutatnak, mint például fáradtság, étvágytalanság és hányinger. Ez a szakasz körülbelül három-hét napig tart. A transzaminázok számának növekedése laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható. Az icteric fázis követi a pre-icteric fázist. A betegeknek súlyos sárgasága lehet elszíneződött széklet és sötét vizelet. A laboratóriumi vizsgálatok egyértelműen megnövelik a szérum bilirubin koncentrációját. A legtöbb esetben az akut fertőzés önkorlátozó, a klinikai tünetek enyhülnek és a laboratóriumi változások normalizálódnak. Csak a fáradtság tarthat lényegesen tovább.
Minden olyan beteget, akinek először pozitív volt a HBsAg-értéke, meg kell vizsgálni az esetleges HDV-társfertőzés szempontjából is. Ez vonatkozik az akut hepatitisre is, mert ez mindig egyidejű HBV/HDV fertőzés lehet. Ha a betegeknél akut hepatitiszük fulmináns lefolyást mutat, akkor jelezni kell a megfelelő transzplantációs központtal való időben történő kapcsolatot.
A hepatitis D szuperfertőzés klinikai lefolyása HBsAg hordozókban
A HDV-vel is fertőzött betegeknél, miközben HBV-fertőzésben szenvednek, jóval rosszabb a prognózis, mint a mono-fertőzötteknél. A szuperfertőzés gyakran társul akut hepatitiszhez (lásd az egyidejű fertőzés lefolyását ismertető részt), amely azonban az egyidejű fertőzéssel ellentétben a legtöbb esetben krónikus hepatitis D-vé alakul át. Az akut fázisban gyakran megfigyelhető a HBV replikáció szuppressziója, később a hepatitis B vírusterhelése ismét növekszik. A krónikus hepatitis D során különböző mintázatok jelennek meg, amelyekben vagy a HBV, vagy a HDV a domináns vírus. Bizonyos esetekben egyik vírus sem dominál [30].
Az ismert hepatitisszel összefüggő vírusok monofertőzése gyakran sokkal enyhébb, mint a krónikus hepatitis D. A krónikus lefolyású szuperfertőzések 80% -ában az egyes betegek prognózisát a krónikus hepatitis szövődményei határozzák meg. A leggyakoribb szövődmény a májcirrhosis a fertőzést követő első tíz évben. Ez egyes esetekben lényegesen gyorsabb is lehet. Különösen a további májkárosodásban szenvedő betegeknél gyorsabban alakulhat ki májcirrózis [31]. A szuperfertőzés - függetlenül annak időpontjától - a krónikus hepatitis B súlyosbodásához vezet. Ez vonatkozik azokra a betegekre is, akiknél a májfertőzés a szuperfertőzés idején már kialakult. A májcirrhosisban szenvedőkhöz képest ezeknél a betegeknél a HBV monoinfekciója miatt jelentősen gyakrabban alakulnak ki májdekompenzációk és klinikai végpontok, például a májtranszplantáció és a májral összefüggő halálozás [32].
A fulmináns kúrák aránya a hepatitis D-ben szenvedő betegeknél tízszer magasabb, mint az összes többi vírusos hepatitis esetében [33]. A szuperinfekcióban szenvedő betegeknél azonban alacsonyabb a fulmináns hepatitis kialakulásának kockázata, mint az egyidejűleg fertőzött betegeknél. Nincs szignifikáns különbség a hepatocelluláris karcinóma arányában a monoinfektált hepatitis B betegeknél.
Összefoglalva, a hepatitis D szuperfertőzés három szakaszra osztható:
- A korai, aktív szakaszban magas a HDV replikáció és egyidejű HBV szuppresszió
- Ezt egy mérsékelt fázis követi, amelyben a HDV replikációja csökken és a HBV replikációja újra aktiválódik
- A harmadik és egyben utolsó szakasz a krónikus hepatitis szövődményeire összpontosít
profilaxis
Mivel a hepatitis D vírus a hepatocita B vírus (HBsAg) burkolófehérjétől függ a hepatociták sikeres fertőzése érdekében, a HBV fertőzés elleni biztonságos immunizálás szintén biztonságos védelmet nyújt a HDV társfertőzéssel szemben. Azoknál az embereknél, akiknek nincs immunizálásuk, vagy esetleg nincs elégséges immunizálásuk, óvszert kell használniuk. A hepatitis D-vel fertőzött embereket tájékoztatni kell arról, hogy a betegség nemi úton terjed, és hogy megfelelő védelem elengedhetetlen ahhoz, hogy mások ne fertőződjenek meg másokkal. Stabil párkapcsolatban, amelyben az egészséges partner bizonyíthatóan elegendő anti-HBs titerrel rendelkezik, az óvszerektől el lehet tekinteni.
Egy másik fontos szempont a fecskendők többszöri használata a drogosok körében. Ez a HDV-vel fertőzött német betegek fő fertőzésforrása.
Általában a vér-vér közvetlen érintkezés útján történő átvitel lehetséges, ezért kerülni kell. Az anyatej útján történő átvitel mértékét nem határozták meg pontosan [24].
terápia
A krónikus hepatitis D vírusfertőzés kezelése rendkívül nehéz. A vírus egyszerűsége és saját enzimjeinek hiánya miatt a sikeres terápia lényegesen kevesebb kiindulópontot jelent, mint HBV monoinfekcióval vagy a hepatitis C vírus fertőzésével. Egy lehetséges terápiás algoritmust a 3. ábra mutat be.
3. ábra: A hepatitis D vírus fertőzésének terápiás algoritmusa
Krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegek kezelésekor mindig figyelembe kell venni a hepatitis B vírusfertőzés lefolyását és a beteg általános klinikai helyzetét. HDV: hepatitis D vírus; HBV: hepatitis B vírus; PEG: pegilezett; IFN: interferon
Eddig az interferon bizonyult az egyetlen hatékony kezelési lehetőségnek [3, 4, 34, 35]. A New England Journal of Medicine nemrégiben közzétett HIDIT1 tanulmány (Hep-net-international delta hepatitis intervenciós vizsgálat) eredményei azt mutatták, hogy a terápia végén 48 hét után a pegilált alfa-2a-interferon és adefovir kezelésben részesülők 23% -a, valamint a pegilált interferonnal kezeltek 24% -a alfa-2a plusz placebo, és az önmagában csak adefovirral kezelt betegek egyike sem volt HDV-RNS negatív. Tartós virológiai választ (HDV-RNS negatív 24 héttel a kezelés befejezése után) a peginterferon csoportban a betegek 26, illetve 31% -a érte el.
Egy korábbi vizsgálatban a hagyományos interferon alfa-2a (9 millió NE) 48 hét alatt kezdetben jó válaszarányt ért el 71% HDV-RNS negativitással a vizsgálat végén. A betegség során azonban minden betegnél visszaesés volt tapasztalható (HDV-RNS-pozitív) [3].
Korábban már végeztek vizsgálatokat a nukleozid- és nukleotid-analógok krónikus hepatitis D-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. Sajnos ezen vizsgálatok egyike sem mutathatott (további) hasznot a kezelésben (1. táblázat). Az interferon jelenleg az egyetlen hatékony gyógyszer a krónikus hepatitis D kezelésében. Az interferon alapú terápia azonban nagyon drága, és csak a betegek kis részét gyógyítja meg. Azonban szinte minden betegnek vannak mellékhatásai, amelyek némelyike nagyon hangsúlyos. Különösen a pszichológiai tünetek nehezítik a terápiát, és a betegek nagy részének a nemkívánatos hatások miatt abba kell hagynia a terápiát. Az interferon-terápia gyakran már nem lehetséges, különösen májcirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel már a máj dekompenzációjának jeleit mutatják vagy thrombopeniában szenvednek, ezért az interferon-terápia ellenjavallt. E betegek számára csak a májtranszplantáció marad. Az olyan gyógyszereket, mint a famciklovir, a lamivudin, a ribavirin vagy akár az adefovir és az entekavir, eredménytelen vizsgálatokban tesztelték [37–43] (1. táblázat).
1. táblázat: A krónikus hepatitis D vírusfertőzés kezelésének vizsgálata