A méhlepény, mint a neurológiai fejlődés újraprogramozásához kapcsolódó stresszhatások közvetítője

alanyok

absztrakt

BEVEZETÉS

Ebben a cikkben megvizsgáljuk a méhlepény programozási szerepét az anyai nehézségek továbbadásában a fejlődő agy felé. Nagyjából megvizsgáljuk az anyai stressz hatásait az utódok idegsejtjeinek fejlődésére, valamint a stressz reaktivitásában és viselkedésében bekövetkező hosszú távú változásokat, és megvitatjuk a placentát, mint a nemi specifikus programozás kulcsfontosságú eszközét.

AZ ANYAI STRESSZ HOSSZÚ TÁVÚ HATÁSA

Prenatális stressz és neuropszichiátriai fogékonyság

Átprogramozás a prenatálisan megterhelt agyban

Noha megvizsgálták az anyai stressz emberben gyakorolt hosszú távú hatásait a klinikai képre, a perinatális agy korábbi értékelései a növekedés és a makrostruktúra nem invazív mérésére korlátozódtak (Beversdorf et al., 2005; Khashan et al., 2008; Kinney et al., 2008b; Li és mtsai, 2010; Ronald és mtsai, 2010). Ezek a tanulmányok késleltetett teljes agynövekedést, limbus rendszer-specifikus térfogatváltozásokat és fehéranyag-rendellenességeket jelentettek (Li et al., 2012; Lou et al., 1994; Qiu et al., 2013, 2015; Rifkin-Graboi et al., 2013). Úgy tűnik, hogy az ilyen korai megfigyelések gyermekkorban és serdülőkorban is fennmaradnak, összefüggésben vannak az affektív problémákkal, és hozzájárulhatnak a szkizofréniában és autizmusban szenvedő betegek tüneteihez (Buss és mtsai, 2010, 2012; Davis és mtsai, 2013; Du és mtsai., 2013; Sarkar és mtsai, 2014; Zikopoulos és Barbas, 2010).

Az anyai stressz állatmodelljeinek eredményei alátámasztják ezeket az adatokat, és azt mutatják, hogy a prenatálisan stresszelt utódok volumetrikus rendellenességei az idegsejtek és a glia számának csökkenését tükrözik, különösen a hippocampusban és az amygdalában, részben a csökkent neurogenezis miatt (Coe et al., 2003; Fujioka és mtsai, 2006; Kawamura és mtsai, 2006; Kraszpulski és mtsai, 2006; Lemaire és mtsai, 2000; Rayen és mtsai, 2011). Ezenkívül a limbikus régiókban csökkent szinaptogenezist és hipo-mielinizációt találtak hím, de nem nőstény, fiatalkorú patkányokban, akik anyai stressznek voltak kitéve (Murmu et al., 2006; Xu et al., 2013). Úgy tűnik, hogy az ilyen változások felnőttkorban is fennállnak, ahol pl. Például a hippocampus sejtjeinek csökkent proliferációját, valamint a dendritikus hosszúság és komplexitás csökkenését találták felnőtt, prenatálisan megterhelt hím patkányokban (Mandyam et al., 2008; Suenaga et al., 2012). Ezek az adatok a sejtszaporodás, a növekedés, a túlélés és a kapcsolódás lehetséges elsődleges károsodására utalnak a prenatálisan stresszelt agyban és különösen a férfi agyban.

A magzati agy szervezése

A méhlepény programozási kapacitása

Töltse le a PowerPoint diát

Stressz az anya és a magzat közötti dinamikus határfelületen

A placenta működését az anyai decidual sejtek, a trophoblast sejtek és a magzati endothel sejtek helyi környezetre adott kollektív reakciói szabályozzák (Fowden et al., 2008). Például az anyai környezet stressz és egyéb ingerek által történő megzavarása befolyásolhatja a placenta szerkezetének és működésének létfontosságú aspektusait, ideértve a transzplacentáris védő gát integritását, a tápanyag- és oxigéncserét, valamint a placenta endokrin működését (Jansson és Powell, 2007; Myatt, 2006) . . A konkrét következmények valószínűleg az expozíció időzítésétől függnek, mivel a stressz jelek kölcsönhatásba lépnek az anya, a magzat és a méhlepény rekeszeinek dinamikus eseményeivel. A környezeti ingerek modulálhatják ezeknek a szekvenciális eseményeknek a kezdetét, ellentételezését vagy időtartamát, ami különböző programozási eredményekhez vezethet.

Emberi és állatkísérletek az anyai stressz időfüggő és nem-specifikus hatásait mutatták ki a placenta méretére, hatékonyságára és gén expressziójára (az 1. táblázat foglalja össze). A stressz-érzékeny placenta gének, köztük az O-GlcNAc transzferáz szelektív megcélzása érdekében végzett transzgénikus egérvonalakkal végzett legújabb tanulmányok képesek voltak összefoglalni a prenatális stressz hipotalamusz programozásra és funkcióra gyakorolt hatásait, bemutatva ezzel a placenta funkció jelentőségét az agy fejlődésében (Howerton és Bale, 2014; Howerton és mtsai., 2013). A következő néhány szakaszban részletesebben leírjuk az anyai stressz hatásait a placenta szerkezetére és működésére, és megvitatjuk azokat a mechanizmusokat, amelyek segítségével ezek a változások később átprogramozhatják a fejlődő agyat.

A transzplacentáris gát áteresztőképessége

Tápanyagcsere és energia homeosztázis

Endokrin hatás

A kétirányú kommunikáció az anya és a magzat felé néző trofoblasztok hormonszekrécióján keresztül valósul meg. Ezek a sejtek szintetizálják és szekretálják a növekedési faktorokat, immunmodulátorokat, nemi szteroidokat, metabolikus mediátorokat, például leptint és laktogént, valamint neuromodulátorokat, például kortikotropin-felszabadító faktort (CRF) és szerotonint (áttekintés Bonnin és Levitt, 2011; Bowen és mtsai, 2002; Fowden) és mtsai. ., 2014; Reis és mtsai, 2001; Sagawa et al., 2002; Sandman, 2015). A placenta hormonok az anya és a magzat fiziológiájának endokrin, parakrin és autokrin modulátoraként működnek a terhesség alatt, különösen az implantáció során, a születéskor és az intrauterin állapotokra, beleértve a stressz jeleket is. Szintézisüket részben a magzat terhességi kora és neme szabályozza, és néhány placenta hormon fajspecifikus (Carter, 2012; Fowden et al., 2014).

A STRESSZ SZIGNÁLOK TÉRI INTEGRÁLÁSA

A jel észlelése és a reakció koordinációja

A káros méhen belüli státuszról az anyai és fétis eredetű endokrin faktorok közvetítik a méhlepényt, amelyek együttesen meghatározzák a méhlepény adaptív válaszait és az erőforrások újraelosztását. A placenta számos hormon, köztük glükokortikoidok, inzulin, inzulinszerű növekedési faktorok (IGF), leptin, ivarmirigy hormonok, citokinek és prosztaglandinok receptorait fejezi ki (Bodner et al., 1999; Fowden et al., 2014; Hiden et al., 2006; Keelan and al. Mitchell, 2007; McCormick és mtsai., 1981; Unlugedik és mtsai., 2010). Ezeket a jeleket a downstream kaszkádok integrálják, amelyek végső soron befolyásolják a placenta növekedését, az energia homeosztázisát és az endokrin hatásokat. Például Jansson és Powell (2006) azt javasolta, hogy a rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontja tápanyag-érzékelőként szolgáljon, amely szabályozza a transzporterek expresszióját, megkönnyítve az anyai gondozás és a magzati igény közötti kompatibilitást. A keringő inzulin és az IGF1 aktiválja az mTOR protein-kináz aktivitását, ami a sejtek növekedését és anyagcseréjét elősegítő gének fokozott expresszióját eredményezi (Roos et al., 2009).

A terhesség alatti stressz befolyásolja az anyai hormonális környezetet emberben és olyan állatmodellekben, amelyekben a CRF, a gyulladásgátló citokinek és a glükokortikoidok emelkedését jelentették (Parker és Douglas, 2010). A placenta integrálja ezeket a jeleket, és lehetővé teszi az összehangolt, nemspecifikus választ, amely magában foglalja az immunfunkciót, a tápanyagok anyagcseréjét/transzportját vagy saját endokrin hatásait (Fowden et al., 2014). Például az egerek antenatalis stresszei megnövelték a gyulladásgátló citokineket, beleértve a tumor nekrózis-α-t és az interleukin-6-ot férfiaknál, de nőknél nem, a placentát, és a neurodevelopmentális programozás hatásait ebben a modellben javították az anyák gyulladáscsökkentő kezelése stresszes stressz alatt (Bronson és Bale, 2014; Mueller és Bale, 2008). Az immunrendszer diszregulációjának a fejlõdõ agyi programra és a neurodevelopmentális rendellenességek, köztük az autizmus és a skizofrénia endofenotípusaira gyakorolt hatásáról korábban már tárgyaltunk (Hsiao és Patterson, 2012).

A $ config [ads_text16] nem található

Közös programozási út

Töltse le a PowerPoint diát

A stressz emlékek kódolása az epigenomban

Az epigenomikus átalakítást egyre inkább molekuláris hídnak ismerik el, amely összeköti a placenta adaptív válaszait a hosszú távú fenotípusos kimenetelekkel. Az epigenetikus folyamatok, beleértve a DNS-metilációt, a hiszton-módosításokat és a kis, nem kódoló RNS-ek expressziójának változását, olyan dinamikus mechanizmusok, amelyek révén a környezet befolyásolhatja a génexpressziót és a placenta működését. Ha megmaradnak a magzati csírasejtekben, befolyásolhatják a jövő generációinak fenotípusát (áttekintés Bale, 2015; Franklin és mtsai, 2010; Maccani és Marsit, 2009; Marsit, 2015; Monk és mtsai, 2012). A génexpresszió szigorú epigenetikai szabályozása elengedhetetlen a normális fejlődési folyamatokhoz, például a placentációhoz, a sejtek sorsának meghatározásához, a genomi imprintinghoz és az X-inaktiváláshoz, különösen azokban a kritikus fejlődési periódusokban, amelyekben az imprintált epigenetikai jelöléseket törlik és helyreállítják (Gabory et al., 2000). 2011; Rugg-Gunn, 2012).

KÖVETKEZTETÉSEK

A terhességek csaknem 20-40% -át nehezítik az olyan nemkívánatos méhen belüli állapotok, mint az anyai mentális rendellenességek, a cukorbetegség, az elhízás és a preeclampsia (Ananth et al., 2013; Bennett et al., 2004; Dawson et al., 2015; DeSisto et al., 2014; Goodman és mtsai, 2014; Rubertsson és mtsai, 2014). Ezek a magzati stresszek fontos kockázati tényezők a neuropszichiátriai betegségekre való hajlam szempontjából, különösen a hím utódok esetében. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a placenta kritikus szerepet játszik ezeknek a magzati stresszeknek a fejlődő agyra gyakorolt káros és nemspecifikus hatásaiban. Jóllehet sokkal több kutatásra van szükség annak a specifikus mechanizmusnak a felderítéséhez, amellyel a placenta továbbítja ezeket a kritikus jeleket a fejlődő embriónak, fontos a placenta potenciális szerepe az anyai stressz biomarkereként és annak lehetősége a neurodevelopmentalis és neurodevelopmentalis kockázat meghatározásában. óriási neuropszichiátriai betegségek .

Finanszírozás és közzététel

A leírt munkát az NIH MH073030, MH087597, MH091258, MH099910 és MH104184 támogatásai finanszírozták. A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget.