A nikotin-függőség mechanizmusa
A nikotin a bőrön, az emésztőrendszeren és a légzőrendszeren keresztül jut be a testbe, és mindössze 10 másodperc alatt eljut az agyig. A belélegzés után a nikotin számos fiziológiai reakciót vált ki:
- a pulzus és a vérnyomás jelentős növekedése
- az erek összehúzódása
- hőmérséklet-csökkenés a felső és az alsó végtagokban
- agyhullámok módosulása
- izomlazítás
A nikotin serkenti a dopamin, egy neurotranszmitter szekrécióját, amely fontos szerepet játszik az élvezet érzékelésében. A megemelkedett dopaminszint jó hangulatot generál, a figyelem és a koncentráció fokozódik.
Valahányszor az ember dohányzik, felszabadul a dopamin, és a nikotin receptorok éberek. Idővel azonban csökken a receptor érzékenysége, és a normális dopaminszint már nem elegendő az élvezet kiváltásához.
A dopamin receptorok ezen folyamatos stimulálásával járó neurológiai egyensúlyhiány krónikus problémává változtatja a nikotin mérgezést.
De a nikotin-függőség nemcsak fizikai. Szociális és viselkedési tényezők is befolyásolják a függőséget: a nikotin okozta stimuláló vagy relaxáló hatás, a gesztus öröme, a kellemes pillanatokkal való társulás (a nap első kávéja, baráti étkezés stb.). A függőségnek van egy erős pszichológiai aspektusa is, amely a dohányosokat arra készteti, hogy a dohányzást sok társas tevékenységgel társítsák. Mindezek a tényezők a dohányzást olyan szokássá változtatják, amelyet nehéz kiirtani.
A nikotin-függőség fázisai
A dohányzás megtanulása és fenntartása
Az absztinencia szindróma tünettana
Visszaesés
Azok a dohányosok, akik megpróbálnak leszokni a dohányzásról, hajlamosak dohányozni hetekkel, hónapokkal vagy akár évekkel a dohányzás abbahagyása után. A dohányzás újrakezdése, hasonlóan a többi függőséget okozó anyaghoz való visszatéréshez, ingerek, helyek, dohányzási vágyat kiváltó emberek expozíciója után következik be. A stressz kiválthatja a dohányzás folytatását.
A nikotin-függőségi gyógyszer mindhárom fázisban működik. A gyógyszer célja a nikotin hatásainak enyhítése, az elvonási szindróma okozta érzelmi és szomatikus tünetek enyhítése és különösen a dohányzáshoz való visszatérés megakadályozása. A gyógyszert addig a neurobiológiai szubsztrát eltűnéséig alkalmazzák, amely fenntartja a nikotinfüggőség jelenségét.
A nikotin az agy limbikus rendszerében található acetil-kolin receptorokhoz kötődve fejti ki hatását. Itt vannak azok a dopaminerg idegsejtek, amelyek stimulációval dopamint szabadítanak fel, amelynek hatásai az információ, a memória és az érzelmek feldolgozásában részt vevő agyi régiókra gyakorolódnak, mint például a nucleus accumbens, a hippocampus, az amygdala és a prefrontális kéreg. A dopamin szintjének növelése a limbikus rendszerben az elégedettség, az eufória érzését kelti. A nikotin stimulálja a dopamin felszabadulását a limbikus rendszerből azáltal, hogy kötődik a dopaminerg neuronok acetilkolin-receptoraihoz.
A nikotin közvetetten stimulálja a dopamin felszabadulását azáltal, hogy kötődik a glutamaterg gerjesztő neuronokban és a GABAerg gátlókban található acetilkolin receptorokhoz. Ezek az idegsejtek a nucleus accumbens, a hippocampus, a prefrontális kéreg, az amygdala, a pedunculo-pontine tegmentális magokban találhatók meg, közvetítik a dopaminerg neuronok aktivitását. A nikotin kötődése a glutamaterg idegsejtekben található acetilkolin receptorokhoz a glutamát felszabadulását idézi elő, ami serkenti a dopaminerg neuronokat.
A nikotin kötődése a GABAerg idegsejteken elhelyezkedő acetilkolin receptorokhoz gamma-aminovajsav (GABA) felszabadulását eredményezi, amely gátolja a dopaminerg neuronokat. A glutamát és a GABA neurotranszmitter egyaránt fontos szerepet játszik a nikotinfüggőség kialakulásában. Az acetilkolin receptorok neurotranszmittereket, például opiátokat, noradrenalin, szerotonin, orexin, kannabinoidok, felszabadító neuronokban vannak jelen; Ezeknek a neurotranszmittereknek a nikotinfüggőség kialakításában betöltött szerepét még nem vizsgálták teljes mértékben.
Dohányfüggőség és kiváltó okok
A dohányzás megkezdését és fenntartását a dohányzás által kiváltott érzések tartják fenn: eufória, relaxáció, fokozott figyelem és memória. A dohányzásról való leszokás negatív állapotokat generál, például depressziót, szorongást, valamint a figyelem és a memória romlását. Ezek a negatív állapotok felelősek a visszaesésért.
A dohány fő függőséget okozó anyaga a nikotin. További addiktív vegyületek az acetaldehid, a β-karbolin.
Stressz és dohányzás
A stressz fontos szerepet játszik a dohányzás megkezdésében, az absztinencia időszakának fenntartásában és visszatérésében. A dohányzók szerint a stressz a fő tényező, amely kiváltja a dohányzás szükségességét. A dohányzás intenzívebb a dohányosok körében, akik igényes környezetben dolgoznak. Megfigyelték azt is, hogy a stresszoroknak, például a zajnak való kitettség kiváltja a dohányzás szükségességét. A szorongás pedig kiváltja a dohányzást.
Bár a dohányosok azt állítják, hogy a dohányzás szükségességét kiváltó fő tényező a stressz felszabadulása, egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a dohányzás növeli a szubjektív stressz szintjét, és hogy valójában, a dohányzás nem enyhíti a stresszt, hanem csak a nikotinhiány összefüggésében befolyásolja a hangulatot. A dohányosok közvetlenül a dohányzás után csökkentették a szubjektív stressz szintjét, és a csökkent nikotinkoncentráció miatt a cigaretta közötti intervallumban nőtt a stressz.
Depresszió és dohányzás
Számos tanulmány vizsgálta a serdülőkori gyermekkori depresszió és a későbbi dohányzás kapcsolatát. Megfigyelték, hogy a depresszió és az agresszió egyaránt jelentősen növeli a dohányzás valószínűségét serdülőkorban. Ugyanakkor a gyermekkori depresszió depressziót okoz serdülőkorban. Úgy tűnik, hogy a dohányzók aránya kétszer olyan magas a depresszióban, mint a depresszió nélküli egyéneknél.
A depresszió nemcsak növeli a dohányzás kockázatát, de a depresszió nélküli egyének körében a dohányzás növelheti a depresszió kialakulásának kockázatát.
Posztraumás stressz rendellenesség és dohányzás
Szorongás és dohányzás
Egy másik bizonyított összefüggés a szorongás és a dohányzás között. Szintén az aggódó egyének hajlamosabbak a dohányzásra, mint mások. Egy Ausztráliában végzett vizsgálatban 18 a dohányosok 8% -a nem mutatott szorongást, 45, 8% pedig szorongó ember volt. A dohányzási arány magasabb volt azoknál az embereknél, akiknek különféle szorongásos rendellenességei voltak: pánikrohamok, agarofóbia, rögeszmés-kényszeres rendellenességek.
Egy másik megállapítás az, hogy a dohányzás szorongást válthat ki. Bebizonyosodott, hogy a dohányzás kiválthatja az első pánikrohamot a dohányzókban a nem dohányzókkal szemben. A dohányzás a tartózkodáskor növeli a pánikroham kialakulásának kockázatát is.
A dohányzásról való leszokás elvonási szindrómát okoz, amelyet a kedvezőtlen hangulat csökkenése és a negatív telepítés jellemez: dohányzási vágy, szorongás, koncentrációs zavarok, hyperphagia, izgatottság, álmatlanság. Az absztinencia dohányzása csökkenti ezeket a negatív állapotokat. Becslések szerint a dohányosok 49-76% -a egy hét múlva hagyja abba, egy hónap után 72-85%, három hónap után pedig 80-90%. A leszokó dohányosok csak 3-5% -a tartózkodik legalább 12 hónapig.
A dohányzás és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HHA) tengely
A dohányzás és a dohányzásról való leszokás befolyásolja az ACTH és a kortizol felszabadulását. A dohányzás aktiválja a HHA-t a jelenség fontosságának függvényében a cigarettában lévő nikotin mennyiségétől, a cigaretták számától és a cigaretták közötti intervallumtól függően. A belélegzett nikotin mennyisége a cigarettában lévő nikotin teljes mennyiségének 15% -a.
Több mint 2 mg inhalált nikotin növeli a kortizol és az ACTH szintjét. Észrevették, hogy a rohanás a dohányzás után az első 5 percben intenzív. A hormonadagok kimutatták, hogy az ACTH-szint a dohányzás első 5 percében növekszik és 20 perc múlva tetőzik, a kortizol pedig az első 10 percben nő, és 60 perc múlva tetőzik. Meggyőző, hogy a dohányzás aktiválja a HHA tengelyt. A HHA tengely azonban nem vesz részt abban a közérzetben, amelyet a dohányos a nikotin bevétele után azonnal érez.
Megfigyelték, hogy a dohányzásról való leszokás után két héttel a kortizolszint lényegesen alacsonyabb, mint a dohányzás alatt. Az absztinencia azonban a kortizol szintjének drámai csökkenését okozza a nikotin tapaszokkal kezelt dohányosoknál.
Neurotranszmitterek és nikotinfüggőség
dopamin
A dopamin felelős a nikotin hatásáért. Laboratóriumi állatokon végzett kísérletek kimutatták, hogy a nikotin beadása növeli a dopamin felszabadulását, és olyan vegyületek adagolása, amelyek blokkolják a dopamin receptorokhoz való kötődését (D1, D2, D3, D4 és D5), csökkentik a nikotin hatásait.
Az absztinencia szindróma során csökken a dopping felszabadulás. Nikotin-függő patkányokban az elvonási szindróma kiváltása az acetilkolin-receptor antagonista, a mekemilamin adagolásával a dopaminszint csökkenését okozza a nucleus accumbens-ben. A dopamin termelés csökkenése korrelál az absztinencia szindróma által okozott szomatikus és affektív jelekkel. A dohányzás abbahagyására szolgáló dopamin alapú gyógyszereket vizsgálják, amelyek megvonási tünetekre hatnak és blokkolják a nikotin hatásait.
glutamát
Ez egy gerjesztő neurotranszmitter, amely fontos szerepet játszik a függőség kialakulásában. A nikotin elősegíti a glutamát felszabadulását azáltal, hogy kötődik az acetilkolin-receptorokhoz a nucleus accumbens, az amygdala, a hippocampus és a prefrontális kéregben található glutamaterg neuronok preszinaptikus hasadékában.
A nikotin beadása után felszabaduló glutamát a dopaminerg neuronokban lévő glutamát receptorokhoz kötődik. Ennek eredményeként megnövekedett mennyiségű dopamin szabadul fel a nucleus accumbens dopaminerg idegsejtjeiből. A nikotin hatásai enyhíthetők glutamát-redukáló vegyületek beadásával. Nikotinnal stimulált dopamin felszabadulást figyeltek meg a glutamát receptor antagonisták kísérleti állatmodelljeiben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a csökkent glutamáttranszmisszió megkönnyítheti a dohányzásról való leszokást azáltal, hogy csökkenti a nikotin hatásait.
A krónikus nikotin-expozíció utáni megvonási szindróma során a glutamáttranszmisszió csökken és a glutamátreceptorokban változás következik be. Ezenkívül csökkenti a glutamát transzportert (GLT1) a nucleus accumbensben és a glutamát-cisztin transzportert (xCT). Ezek a transzporterfehérjék olyan gliasejtekben helyezkednek el, amelyek ellentétes szerepet játszanak a szinaptikus glutamátkoncentráció szabályozásában. A GLT 1 csökkenti a glia sejtbe juttatott glutamát szinaptikus koncentrációját, míg az xCT a cisztinért cserébe eltávolítja a glutamát vezikulákat a glia sejtből a szinapszisba. A GLT1 és az xCT downregulációja a megvonási jelenség során kompenzáló mechanizmus a szinaptikus glutamát kimerülésének.
Az eredmények arra utalnak, hogy a krónikus nikotin-expozíció utáni megvonási szindrómára a csökkent glutamaterg transzmisszió jellemző. A szinaptikus glutamát koncentrációt növelő gyógyszerek enyhítik a dohányzásról való leszokás szindróma által okozott tüneteket.
Azok a dohányosok, akik tartózkodnak, társítják az embereket, helyeket, helyzeteket a dohányzás által generált jólét érzésével, így elhatározva, hogy újra dohányzik. A dohányzással kapcsolatos eseményeknek való kitettség esetén a nikotinfogyasztás folytatásával serkenti a glutamát felszabadulását a mezolimbikus rendszerből. Az emberek blokkolják a neurotranszmitter glutamátot, hogy megakadályozzák a kiújulást.
A füstös emlékeket célzó asszociációk csökkentésének másik módja, amelyeket nem lehet könnyen kitörölni, azoknak az emlékeknek a cseréje, amelyek újból kiváltják a dohányzási vágyat, új emlékekkel, amelyek megakadályozzák a dohányzási vágyat.
Az mGlu2/3 receptor agonisták beadása csökkenti a nikotin iránti igényt, és csökkenti az újbóli dohányzásra való hajlamot olyan események esetén is, amelyek ismét dohányzási hajlamot váltanak ki. Az MGlu2/3 receptor agonisták megkönnyítik a dohányzásról való leszokást és megakadályozzák a kiújulást. Az mGlu2/3 receptor alloszterikus modulátorai szintén hatékonyak a skizofrénia kezelésében, és hatékonyabbak a függőség kezelésében, mint az mGlu2/3 receptor agonisták. további vizsgálatokra van szükség ezen vegyületek hatékonyságának kiemeléséhez. A glutamaterg neurotranszmissziót fokozó vegyületek beadása az preszinaptikus mGlu2/3 gátló receptorok blokkolásával eltávolítja az elvonási szindrómával járó depressziót. Az MGlu2/3 receptor antagonisták hatékonyak a megvonási szindróma által okozott negatív tünetek kezelésében.
Az mGlu5-receptort blokkoló gyógyszerek csökkentik a nikotin beadását és csillapítják a nikotin-használat által kiváltott kompenzációs hatásokat. Ugyanakkor ezek a gyógyszerek megakadályozzák az emberek megismétlődését. De az mGlu5 receptor antagonisták súlyosbítják a depressziót és az absztinencia szindróma szomatikus megnyilvánulásait. Ezért az mGlu5 receptor antagonisták elősegítik a dohányzás abbahagyását és megakadályozzák az absztinencia utáni kiújulást, de súlyosbíthatják a korai megvonási szindróma tüneteit.
Az alloszterikus mGlu5 receptor modulátorok hatékonyabbak, mint az antagonisták. Ezeket a vegyületeket jelenleg klinikailag értékelik olyan állapotok szempontjából, mint a gastrooesophagealis reflux, a migrén és a fájdalom.
NMDA receptorok
Az NMDA receptorok blokkolásával a glutamát neurotranszmisszióját csökkentő vegyületek beadása csökkenti a nikotin beadását. Az NMDA receptor antagonisták csökkentik a nikotin hatásait. Egy kisméretű tanulmányban a memantin, az alacsony affinitású NMDA-receptor antagonista, amely blokkolja az acetilkolin-receptort is, nem csökkenti a cigarettázást vagy a dohányzók vágyát. Az NMDA receptor iránti nagy affinitású antagonisták neurotoxikus és pszichogén mellékhatásokat okoznak az emberekben, ezért ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása nem ajánlott.
A glutamát neurotranszmissziója blokkolható olyan vegyületek adagolásával, amelyek blokkolják a glicin NMDA-receptorhoz való kötődését. Az a vegyület, amely a glicinkötő helyet foglalja el az NMDA receptoron, így csökkenti a nikotin hatásait és elősegíti a dohányzásról való leszokást.
A D-cikloserin adagolását, amely az általa aktivált NMDA receptor koagonistája, a szorongás és a fóbia kezelésére használják. Azok a dohányosok, akik d-cikloserint kaptak, a placebókhoz képest kevésbé vágynak a dohányzásra, amikor passzívan cigarettafüstnek vannak kitéve.
AMPA vevők
A dohányzásról való leszokás negatív állapotokat okoz, mint ingerlékenység, hangulati rendellenességek és depresszió. Ez megmagyarázza, hogy vissza kell térni ehhez a szokáshoz a leszokni próbáló dohányosok körében.
Állatmodellekben a glutamaterg transzmisszió gátlása egy olyan vegyület adagolásával, amely blokkolja az AMPA receptorokat, csökkenti a dohányzás iránti vágyat kiváltó ingerekre adott reakciót és a megvonási szindrómához hasonló depressziós állapotot vált ki. Ezért azt javasoljuk, hogy az AMPA receptor antagonisták rontják a nikotin megvonása által kiváltott negatív affektív megnyilvánulásokat.
Az AMPA-receptorokat stimuláló gyógyszerek, például az AMPA-receptor agonisták vagy a receptor-modulátorok enyhítik a megvonási szindróma negatív megnyilvánulásait.
Glutamát transzporterek
Gammaino vajsav (GABA)
A GABA szerepe az absztinencia és a recidíva szindrómában
Megfigyelték, hogy a GABAergic neurotranszmittert növelő vegyületek alkalmazásával csökken a nikotin iránti igény és az elvonási szindróma megnyilvánulása. Így a GABA felszabadulást növelő kezelés megakadályozhatja a kiújulást.
A GABA neurotranszmitteren keresztül ható dohányzásról leszokó gyógyszerek a neurotranszmitter szint csökkenésének gátlásával vagy a GABAerg receptorok aktiválásával fejtik ki hatásukat.
A GABA szint visszafordíthatatlanul növelhető a GABA transzamináz gátlásával, amely az első enzim, amely részt vesz a GABA anyagcserében. A GABA transzaminázt gátló gamma-vinil-GABA (vigabatrin) adagolása csökkenti a nikotin iránti igényt, és ezért csökkenti a nikotin hatásait. A vigabatrin olyan gyógyszer, amely jelentősen segíthet a dohányosok leszokásában. Csecsemőgörcs és epilepszia kezelésére is alkalmazzák. A káros hatások közé tartoznak a látászavarok, amelyek korlátozzák a gyógyszer használatát a dohányzásról való leszokás érdekében.
A GABAB-receptort aktiváló szerek, például agonisták beadása csökkenti a nikotin iránti igényt. Ha a dohányzás vágya ismételt alkalmazás után is fennáll, tolerancia alakul ki a gyógyszerrel szemben. A GABAB receptor agonisták elősegítik a dohányzásról való leszokást. Kettős-vak klinikai vizsgálatban egy receptor agonistát, a baklofent adták, amely csökkentette a cigaretták számát és csökkentette az absztinencia során az újbóli dohányzás szükségességét. Ezen agonisták mellékhatásai olyan motoros rendellenességek, amelyek befolyásolják az életminőséget és korlátozzák ezeknek a gyógyszereknek az embereknek történő beadását.