A resveratrol, a tumorellenes terápia lehetséges szövetségese; Galenus Magazine
A rák jelenleg az egyik vezető halálok. A daganatellenes gyógyszerek klinikai alkalmazása mellékhatásokat is okoz. Ebben az összefüggésben az új daganatellenes szerek vagy az adjuvánsként használható anyagok felfedezése kiemelt fontosságú. A resveratrol egy fitoalexin, amely főleg a sötét gyümölcsök héjában található meg. Az elmúlt években számos preklinikai, klinikai, biokémiai és epidemiológiai vizsgálat tárgyát képezte, amelyek megerősítették kemoprotektív és tumorellenes hatását. Bár ennek bizonyításához további kutatásokra van szükség, a resveratrol hatóanyagként történő bevétele vagy étrendjének kiegészítése resveratrol tartalmú ételekkel lehetséges stratégia a rák megelőzésében és kezelésében.
Kulcsszavak: resveratrol, daganatellenes szer, kemoprotektív szer
Manapság a rák a halál egyik leggyakoribb oka. A daganatellenes szerek alkalmazását sajnos mellékhatásai kísérik. Ezért kötelező új daganatellenes szerek és adjuváns terápiás szerek kifejlesztése. A resveratrol egy fitoalexin, amely a sötét színű gyümölcsök héjában található. Az utóbbi években preklinikai, klinikai, biokémiai és epidemiológiai vizsgálatok tárgyát képezték, amelyek megerősítették kemoprotektív és tumorellenes tevékenységét. Bár további vizsgálatokra van szükség, a resveratrol bevitele, valamint a gazdag resveratrol étrend jó stratégia a rák megelőzésére és kezelésére.
Kulcsszavak: resveratrol, rákellenes szer, kemopreventív szer
Bevezetés
A legfrissebb statisztikák azt mutatják, hogy a rosszindulatú daganatok (rák) és a keringési rendszer betegségei messze a vezető halálokok az EU-ban [1]. A daganatellenes gyógyszerek klinikai alkalmazása nemkívánatos hatásokat okoz, és ebben az összefüggésben az új daganatellenes szerek vagy az adjuváns kezelések felfedezése prioritást élvez [2]. Különleges helyet foglal el a természetes vegyületek között, amelyek daganatellenes hatását különösen az előzetes tanulmányok hangsúlyozták, a resveratrol foglalja el [3]. Az utóbbi években a resveratrol számos preklinikai, klinikai, biokémiai és epidemiológiai vizsgálat tárgyát képezte biológiai hatásairól, beleértve kemoprotektív és tumorellenes hatását is [6-8].
A resveratrol természetes forrásai
A resveratrol (transz-3,5,4′-trihidroxisztil-benzol) az ázsiai növények gyökereiben található fitoalexin, mint például a japán knotweed - Polygonum cuspidatum L (a legmagasabb resveratrol-tartalmú növény), vörös szőlő héja és magja, gyümölcshéj sötét színű (haver, ribizli, szilva, szeder, krokodil, áfonya, alma, meggy), néhány zöldség (fekete lencse, lilahagyma, fekete bab), kakaóbab, étcsokoládé, mogyoró, szójabab, pisztácia [4]. A vörösborban magas a resveratrol koncentrációja is.
A japán knotweed-ből származó resveratrolt az Egyesült Államokban és az EU-ban forgalmazzák, de jelenleg más olyan étrend-kiegészítők vannak a piacon, amelyek szőlőből és szőlőmagból készített resveratrolt tartalmaznak [5]. A resveratrol felszívódása jó, gyorsan metabolizálódik, főleg szulfokonjugációval vagy glükuronidációval (korlátozott in vivo biohasznosuláshoz vezet), és metabolitjai kiválasztódnak a vizelettel. A toxikológiai adatok megerősítik, hogy a resveratrol jól tolerálható, és nem okoz toxikus mellékhatásokat, még akkor sem, ha nagyobb mennyiségben adják be. A napi 0,5 g-nál nagyobb dózisban alkalmazott mellékhatások mérsékeltek és visszafordíthatók, és magukban foglalják: álmatlanság, ízületi fájdalom, gyomorfájás, hasmenés, émelygés, étvágytalanság [9,10].
A resveratrol daganatellenes és kemoprevenciós hatása: preklinikai vizsgálatok
Dörrie és munkatársai kimutatták, hogy a resveratrol hasznos lehet az akut limfoblasztos leukémia kezelésében, mivel apoptózist indukál a mitokondriális membrán megbontásával, a citokróm C felszabadulásával és a kaszpáz-9 aktiválásával [14]. Cao és munkatársai tanulmánya a rezveratrol petefészekrák-daganat vonalakra gyakorolt hatását vizsgálta. Megállapították, hogy gátolja az emberi petefészekrák progresszióját és az angiogenezist, mert gátolja a HIF-1alpha faktor és a VEGF expresszióját tumorsejtekben [15].
Állatkísérletekben megfigyelték, hogy helyi alkalmazás után a resveratrol pozitív eredményeket hozott számos bőrbetegség, így a bőrrák kezelésében is [16]. A resveratrol egyetlen lokális alkalmazása jelentősen gátolta az ultraibolya B (UVB) által közvetített fototoxicitást, javította a bőr megjelenését és csökkentette az ödémát [17]. A legújabb vizsgálatok szerint a resveratrol gátolja az antracén [a] antracén (DMBA) által kiváltott emlőrákot patkányokban az emlőmirigy érésének fokozásával, a sejtek proliferációjának csökkentésével és az emlő hámsejtjeinek apoptózisának fokozásával [18]. Patkányoknak szájon át történő beadása gátolta az N-metil-N-nitrozokarbamid által kiváltott emlő karcinogenezis korai szakaszait, ami azt bizonyítja, hogy hasznos lenne az emlőrák megelőzésében [19]. Vannak azonban tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a resveratrol rövid idejű, prepubertális expozíciója endokrin rendellenességeket vagy károsodott endokrin funkciót okoz patkányokban, ami növelheti az emlődaganatok előfordulását [20].
Seeni és munkatársai laboratóriumi állatkísérletekben kimutatták, hogy a resveratrol gátolhatja a prosztata karcinogenezist az apoptózis kiváltásával anélkül, hogy szöveti toxicitást okozna [21].
A resveratrol in vivo daganatellenes hatását vastagbélrákban nemrégiben génmódosított laboratóriumi állatokon vizsgálták. Ebben az esetben a krónikus vastagbélgyulladással járó vastagbélrákot rákkeltő vegyi anyagok, például azoximetán (AOM), AOM és nátrium-dextrán-szulfát (DSS) kombinációjával indukálták. Azoknál az állatoknál, akiket AOM vagy AOM és DSS kezeltek, a resveratrol orális beadása után (szoptatásban vagy étrendben) a vastagbélrák előfordulása 80% -ról 20% -ra csökkent. A daganatok száma is csökkent. A tanulmány azt mutatta, hogy a resveratrol egy kiegészítő stratégia és hasznos alternatíva a vastagbélrákkal társult vastagbélrák előfordulásának csökkentésében [22-24].
A kutatók nemrégiben arra a következtetésre jutottak, hogy az in vivo resveratrol erősen gátolja a neuroblasztóma tumor növekedését laboratóriumi állatokban, annak ellenére, hogy orális beadás után alacsony a biohasznosulása. Így kimutatták, hogy az orális szondás resveratrol jelentősen csökkenti a tumor növekedését a humán neuroblasztóma két xenograft modelljében. Sőt, ha resveratrolt injektálnak a tumor közelében, akkor a tumor regressziója indukálódik a szétterjedt tumorsejtek terjedésével összefüggésben. Mivel az apoptózis nyilvánvaló hisztopatológiai jeleit nem figyelték meg, lehetséges, hogy a proliferáció és/vagy az angiogenezis gátlása képezi a daganat növekedésének gátlásának alapját [25].
2003-ban egy kutatócsoport megvizsgálta a önmagában vagy a paklitaxellel kombinálva adott resveratrol hatását az apoptózis proliferációjára és indukciójára három tüdőrákos sejtvonalban (A549, EBC-1, Lu65). A resveratrol 50% -kal gátolta az A549, EBC-1 és Lu65 tüdőrák sejtek növekedését. A resveratrol és a paclitaxel egyidejű expozíciója nem vezetett jelentős szinergiához, de jelentősen felerősítette a paklitaxel későbbi antiproliferatív hatását. A tanulmány szerint a resveratrol ígéretes alternatív terápia lehet a tüdőrákban [26].
A resveratrolnak jelentős hatása van az onkológiára, és már alkalmazzák azokat a klinikai kísérleteket, amelyek célja a rák megelőzésében vagy kezelésében betöltött szerepének megállapítása. A klinikai vizsgálatok nagy részét azonban elvégezték a resveratrol biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és biohasznosulásának értékelésére. Közülük csak kevesen koncentrálnak a resveratrol hatékonyságának értékelésére bizonyos ráktípusokban. Így vannak regisztrált, folyamatban lévő vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatok nemzetközi adatbázisokban, mind az Egyesült Államokban, mind az EU-ban [27–29].
Azt is megállapították, hogy klinikailag alkalmazott gyógyszerekkel kombinálva szenzibilizálhatja a rákos sejteket a szokásos kemoterápiás szerekkel szemben [30]. A resveratrolban gazdag ételek fogyasztása jelentősen csökkenti a bőr- és emlődaganatok előfordulását, valamint a tüdő adenokarcinóma progresszióját [31]. Patel és munkatársai azt találták, hogy a resztratrol adása kolorektális adenokarcinómában szenvedő betegeknél csökkenti a tumorsejtek szaporodását [32]. Egy friss tanulmány kimutatta, hogy a resveratrol más bioaktív komponensekkel kombinálva gátolhatja a Wnt jelátvitelt in vivo (egy jelátviteli útvonal, amely a vastagbélrák több mint 85% -ában aktiválódik), ez a hatás a vastagbél normál bélésére korlátozódik, de a daganatszövet megváltoztatása nélkül [33]. Ezen megállapítások alapján feltételezik, hogy a resveratrol hatóanyagként történő adagolása vagy étrend-kiegészítés resveratrolt tartalmazó ételekkel lehetséges stratégia a vastagbélrák megelőzésében.
következtetések
A resveratrol hatásmechanizmusainak kutatása az utóbbi években a jövőbeni prevenciós vizsgálatok, korrelációs vizsgálatok és klinikai vizsgálatok alapja, amelyek gyógyszerként történő felhasználását célozzák. A terápiás hatások azonban néha jelentéktelenek vagy ellentmondásosak lehetnek, mert protokolloktól függenek (dózisok, adagolási formák, a betegek jellemzői, adjuváns terápia stb.). A resveratrol terápiás alkalmazásának fő problémája, hogy gyorsan metabolizálódik, ami korlátozott in vivo biohasznosulást eredményez. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatok száma még mindig korlátozott, a mellékhatások, kockázatok vagy előnyök teljes skálája ismeretlen. Bár a resveratrolt étrend-kiegészítőnek és viszonylag biztonságos természetes gyógyszernek tekintik, hosszú távú hatásainak meghatározása érdekében további vizsgálatokra van szükség.
A resveratrol tumorellenes terápiában való hasznosságának egyre növekvő bizonyítékai kapcsán feltételezik, hogy a hagyományos onkológiai kezelést támogathatja étrend-kiegészítők vagy a resveratrolt tartalmazó ételek fokozottabb fogyasztása. Ugyanakkor a természetes resveratrol mérsékelt bevitele a benne gazdag termékek fogyasztásával csökkentheti a rák kockázatát.