A Reverbα óra gén következményei az elhízás gyógyszertudományaiban
Julien Delezie, Paul Pévet és Étienne Challet *
A Ritmusok Neurobiológiai Tanszéke, Celluláris és Integratív Idegtudományi Intézet, CNRS UPR 3212, társítva a Strasbourgi Egyetemmel, 5, rue Blaise Pascal, 67084 Strasbourg, Franciaország
Folyamatosan növekvő prevalenciája miatt az elhízás, amely meghatározható a zsírtömeg-feleslegként, jelentős közegészségügyi problémává vált, amennyiben a zsír túlterhelése számos anyagcsere-komplikációval jár, például cukorbetegség, magas vérnyomás és érelmeszesedés. A genetikai tényezőket leszámítva az elhízás két fő oka a magas kalóriatartalmú ételek túlzott fogyasztása és a mozgásszegény életmód [1, 2]. Újabban az időbeli dezorganizáció súlyosbító tényező, amely kedvez az anyagcserezavaroknak [3]. Ezért figyelembe kell venni az étkezés napi ritmusát és az energia-anyagcserét.
A "kronobeszitás" fogalma
Az agy és a perifériás szervek molekuláris órái 24 órán keresztül szabályozzák fiziológiánkat. Ezek az endogén variációk, az úgynevezett cirkadián ritmusok (latinul körülbelül: hozzávetőlegesen, és meghal: nap), hagyja, hogy az organizmusok előre láthassák és felkészülhessenek a környezet időszakos változásaira, ideértve a világos-sötét ciklust és az élelmiszer-hozzáférhetőséget. A szokatlan fényviszonyok (az éjszakai fénynek való kitettség) vagy a test számára alkalmatlan időpontokban elfogyasztott étkezések (az alvásnak szentelt órákban) mind a szinkronizáció helyzetei (vagyis (amelyek megváltoztatják a cirkadián ritmust), mind az anyagcsere kockázati tényezők. Ezek az érvek arra késztettek minket, hogy meghatározzuk a "krónobezitás" fogalmát, vagyis a cirkadián dezorganizáció okozta lipid túlterhelést [4].
Órafehérjék
A cirkadián ritmusokat endogén órák hálózata hozza létre, amelyek közül a fő a hipotalamusz suprachiasmaticus magjaiban található. A szuprachiasmatikus órát főleg a retina által érzékelt környezeti fény állítja vissza. A többi szekunder óra és oszcillátor széles körben eloszlik a testben: a retina és az agy számos régiója, szinte az összes perifériás szövet, beleértve a májat, a hasnyálmirigyet és a zsírszövetet. Ezek a másodlagos órák többnyire nagyon érzékenyek az étkezés szinkronizáló hatására.
A figyelembe vett struktúrától függetlenül a cirkadián órák működése körülbelül 24 órás önszabályozó hurkokon alapul, amelyek specifikus játékosokat, úgynevezett órafehérjéket vonnak be. Közülük az ÓRA (vagy neuronális PAS domént tartalmazó fehérje 2 [NPAS2]) és agy és izom Arnt-szerű protein-1 (BMAL1) egy pozitív visszacsatolási hurok szabályozói, dimerjeik képesek aktiválni számos más óra gén transzkripcióját, mint pl. Időszak (Per) 1-2-3, kriptokróm (Cry) 1-2, és a nukleáris receptorok Ror (árva magreceptor) α-β-γ és Reverbα-β (még mindig hívták Nr1d1-2) (→) [9].
(→) Lásd M. Teboul és F. Delaunay Hírek című kiadását, 689. oldal
A CRY és PER fehérjék negatív visszacsatolási hurkot képeznek a CLOCK/BMAL1 vagy NPAS2/BMAL1 heterodimerek által kiváltott transzaktiváció gátlásával. A ROR és a REVERB fehérjék aktiválják vagy elnyomják a transzkripciót Bmal1, Npas2 és Óra, megerősítő hurok meghatározása. Ezenkívül a poszttranszlációs módosítások, például az órafehérjék foszforilezése, szintén módosítják transzkripciós aktivitásukat vagy dimerizációs képességüket, valamint szubcelluláris lokalizációjukat és lebontásukat [5]. (1.ábra).
A Reverbα hiánya in vivo az Lpl gén túlexpressziójához vezet. A lipoprotein lipázt kódoló gén (Lpl) az óra által vezérelt gének kategóriájába tartozik, mivel transzkripciója ritmikus a zsírszövetben, az izomban és a májban (alacsonyabb szinten). Az egyik cirkadián szabályozó Lpl az ÓRA órafehérje, BMAL1-el vagy anélkül. Túlzott kifejezése Óra és Bmal1 egerekben hiányos Reverbα az Lpl-et kódoló mRNS megnövekedett szintjét eredményezi, különösen a fehér zsírszövetben ([6] -től).
A REVERBα és az Lpl szerepe a krónobezitásban
Egy nemrégiben készült tanulmányban, amelyet a FASEB Journal [6], együttműködve egy strasbourgi laboratóriummal (Hubert Curien multidiszciplináris intézet, CNRS, Strasbourgi Egyetem), egy Tours laboratóriummal (a szaporodás és viselkedés fiziológiája, Inra, CNRS, François Rabelais egyetem) és egy nizzai laboratóriummal (Valrose biológiai intézet), CNRS, Nizzai Egyetem), bebizonyítottuk, hogy a molekuláris rezgések genetikai változása a gén Reverbα egereknél krónikus elhízáshoz és hiperglikémiás szindrómához vezet [6], megerősítve azt az elképzelést, hogy a jó egészség megőrzéséhez elengedhetetlen a metabolikus események megfelelő időbeli megszervezése, amely a belső óráinktól függ.