A szfingozin-kináz 1 szerepe a máj májbetegségében Medicinesciences
Roxane Pruvost 1 ** és Hervé Le Stunff 2 *
1 M1 Egészségbiológia, Párizs-Saclay Egyetem, 91405 Orsay, Franciaország
2 Párizs-Saclay Egyetem, I2BC (Integratív Sejtbiológiai Intézet), CNRS UMR 9198, Gif-sur-Yvette, Franciaország; Párizsi Diderot Egyetem, BFA egység (funkcionális és adaptív biológiai egység) - CNRS UMR 8251, Párizs, Franciaország
Ez a hír a párizsi Saclay-i Egyetem "Biológia és Egészségtudományi" mestere hallgatói által írt 15 hírből álló sorozat része, amelyek a (z) orvostudomány/tudomány.
Alkoholmentes zsírmájbetegség
Az alkoholmentes zsírmájbetegség a túlzott alkoholfogyasztás hiányában előforduló májbetegségek csoportjára utal [1]. Ezek a kórképek nagy gyakorisággal fordulnak elő a nyugati országokban: a lakosság 20-30% -a. A máj steatosis a májban a lipidek rendellenes felhalmozódása [2], főként a következők miatt: (1) a szintézis növekedése de novo észterezetlen zsírsavak; (2) csökkent mitokondriális β-oxidáció; (3) fokozott lipidtárolás; (4) a lipidek csökkent szekréciója a véráramba.
A lipidek ezen felhalmozódását különösen egy nukleáris receptor, a PPARy szabályozza (peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor).Ez a receptor túlzottan expresszálódik a májban, zsíros májbetegségben szenvedő betegeknél és számos elhízás állatmodellben. Ennek a magreceptornak az aktiválása elősegíti a zsírmájbetegséget, míg a májban történő törlése megakadályozza annak fejlődését [3]. Nemrégiben azonban kapcsolatot létesítettek az alkoholmentes steatosis és a szfingolipidek, különösen a szfingozin-1-foszfát (S1P) metabolizmusa között is. Ezért felmerült a kérdés a két út, a PPARγ és az S1P közötti lehetséges kölcsönhatásról.
A SphK1/S1P útvonal és az alkoholmentes zsírmáj betegség
Emlősökben az S1P képződését a szfingozinból a szfingozin-kinázok katalizálják. A szfingozin-kinázoknak két típusa van: SphK1 és SphK2 [4]. Az SphK1 megtalálható a citoszolban, és aktiválása után a plazmamembránba vándorol, míg az SphK2 a magban lokalizálódik. Az SphK1 elvesztése hajlamosít a cukorbetegségre, ami a hasnyálmirigy β sejtjeinek halálához vezet [5], ami arra utal, hogy az SphK1/S1P tengely védő szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában.
Ezzel szemben a SphK1 szerepe a zsírmáj betegség progressziójában és kialakulásában még mindig nem egyértelmű. Valóban, ha a savas szfingomyelinázt túlzottan expresszáló hepatocitákban a lipidek felhalmozódását gátolja az SphK1 gátlása [6], ugyanezen SphK1 májban történő túlzott expressziója nem képes csökkenteni az elhízás által kiváltott trigliceridek felhalmozódását [7]. Ennek az eltérésnek oka lehet a kísérleti modell, amely az enzimek májban történő túlzott expresszióján alapul, amely nem tükrözi a SphK1 endogén hatását. Nemrégiben Xia csoportja újra feltárta az SphK1 endogén szerepét a zsírmáj betegségében, mindkettőben in vitro és in vivo [8]. Úgy tűnik tehát, hogy az endogén SphK1 hozzájárul a máj steatosisának indukciójához keresztül egy olyan mechanizmus, amely a PPARγ-tól függ.
A SphK1/S1P tengely és a PPARγ közötti kölcsönhatások a zsírmáj betegségének kialakulásában
Az S1P receptorain keresztül elősegíti a zsírmáj betegségét
A zsírmáj betegségének utánzása in vitro, az egér májsejtjeit palmitinsavval (PA) kezeljük. A palmitinsav növeli az SphK1 expresszióját az izom és a hasnyálmirigy β sejtjeiben [9]. Minél jobban növekszik a palmitinsav szint ezekben a sejtekben, annál inkább nő az SphK1 mennyisége arányosan (1.ábra). A trigliceridek felhalmozódása nagyobb a vad egér májsejtjeiben, mint az egerekben SphK1 - /- palmitinsavnak való kitettség után. Ellenkezőleg, a SphK1 túlzott expressziója fokozza a trigliceridek felhalmozódását. Ezek az eredmények megerősítik az endogén SphK1 szerepét a lipidek felhalmozódásában a hepatocitákban.
Az SphK1 szerepe az alkoholmentes zsírmájbetegség kialakulásában. A zsírmájbetegség olyan állapot, amelyet a lipidek abnormális felhalmozódása jellemez a májban. Xia és munkatársai [5] kimutatták, hogy a telített zsírsavak, például a palmitát, stimulálják a SphK1 expresszióját a májsejtekben. A plazmamembrán szintjén elhelyezkedő SphK1 katalizálja az S1P termelését. A transzporterek által külsőleg szekretált S1P aktiválja receptorait, amelyek a G fehérjékhez, az S1P2-hez és az S1P3-hoz kapcsolódnak. Ezeknek a receptoroknak az aktiválása stimulálja a PPARγ expresszióját. Ez a transzkripciós faktor transzkripciós aktivátorként működik egy olyan génkészleten, amely részt vesz a májsejtekben a lipidek abnormális felhalmozódásában, ami elősegíti a máj steatosisának kialakulását. Sph: szfingozin; SphK1: szfingozin-kináz 1; S1P: szfingozin-1-foszfát; S1PR2/3: 2. és 3. szfingozin-1-foszfát receptor; PPARγ: a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor.
Az S1P - amelynek képződését az SphK1 katalizálja - hat keresztül G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, S1PRs stimulálása [10, 11] (→). Az S1P hozzáadása palmitinsav jelenlétében trigliceridek felhalmozódását indukálja a hepatocitákban. Ez a hatás áthalad az S1P2 és S1P3 receptorokon, amit a receptorok siRNS vagy farmakológiai megközelítéssel történő gátlásának hatása mutat. (1.ábra). Ezen receptorok szerepe azonban a SphK1 májsejtekben való túlzott expressziója által kiváltott trigliceridek felhalmozódásában még tisztázatlan.