A vírusciklus lelassítása a membránfúzió megakadályozásával az IFITM Planet-Vie fehérjék szerepe
Az IFITM (interferon-indukálta transzmembrán, IFITM a jelen áttekintésben) fehérjecsalád számos fehérjét tartalmaz, beleértve az IFITM 1-et, 2-t és 3-ot, amelyek az interferonok (IFN) által indukált vírusellenes restrikciós faktorok. Az IFITM-ek gátolják a gerincesek nagyszámú burkolt vírus membránfúzióját. A tudományos szakirodalom legfrissebb adatai alapján ebben az áttekintésben tanulmányozzuk az IFITM-ek szerkezetét és szubcelluláris lokalizációját, azokat a mechanizmusokat, amelyekkel gátolják a vírusfúziót, egyes vírusok rezisztenciáját ezekre a fehérjékre és in vivo jelentőségüket fertőző kontextusban.
A burkolt vírusok membránnal rendelkeznek. A fertőző ciklus első szakaszában a membránjuk és egy sejtmembrán fúzióját követően belépnek a célsejtekbe. Ez lehet a plazma membrán, vagy egy endoszóma vagy lizoszóma membránja, ha a vírust a célsejtje endocitálja. A membránfúziót egy fúziós glikoprotein nevű vírusfehérje hajtja végre. A sejtbe jutva a vírus megismétli genomját, és új vírusrészecskéket állít össze, amelyek rügyképzéssel távoznak a sejtből.
Amikor egy sejt vírussal fertőzött, vagy az immunrendszer vírusfertőzést észlel, a szervezet olyan citokineket állít elő, mint például interferonok (IFN), amelyek figyelmeztetik az egészséges sejteket a fertőzés veszélyére. Az ezeket a jeleket fogadó sejtek ekkor elkezdik expresszálni a restrikciós faktorokat, amelyek olyan fehérjék, amelyek gátolják egy vagy több vírus fertőző ciklusának egyes szakaszait. A restrikciós faktorok a veleszületett immunitás fő szereplői, a fertőzésekre adott gyors, de nem specifikus válaszkészlet.
2009-ben egy, az influenza A vírus (IAV, az influenzáért felelős fő kórokozó) elleni védekezésben részt vevő restrikciós tényezők azonosítására irányuló tanulmány kimutatta, hogy egy még mindig kevéssé ismert fehérje, az IFITM3 (interferon által indukált transzmembrán 3) korlátozza a korai a vírusciklus szakasza több sejttípusban (Brass et al., 2009). Ezután bebizonyosodott, hogy a kérdéses stádium a vírusmembránfúzió, és hogy az IFITM 1, 2 és 3, amelyek minden gerincesben megtalálhatók (Bailey és mtsai, 2014), zavarják a fertőző ciklust. (Li és mtsai, 2013).
Laz IFITM fehérjék lokalizációja és szerkezete
Az IFITM-ek transzmembrán fehérjék. Az IFITM 2 és 3 túlnyomórészt endoszomális és lizoszomális membránokban található, míg az IFITM1 főleg a plazmamembránban található meg. Az IFITM-ek az endoplazmatikus retikulum membránján szintetizálódnak, majd oligomerizációjuk és poszttranszlációs módosításaik indukálják a plazmamembránhoz való kötődésüket (John és mtsai, 2013; Yount és mtsai, 2012; Chesarino és mtsai, 2014). Ezután a 2. és 3. IFITM-et elküldik az endoszómáknak. Valóban, az IFITM3 20-YXXF-231 motívummal rendelkezik; a tirozin-foszforiláció lehetővé teszi a motívum felismerését az AP-2, egy adapter fehérje, amely részt vesz a klathrin-függő endocitózisban (Foster és mtsai, 2016). Az IFITM1 N-terminális szegmense körülbelül 20 aminosavval rövidebb, mint a 2. és 3. IFITM-é, és hiányzik belőle az endoszóma címzési minta.
Az IFITM-ek számos poszt-transzlációs érésen eshetnek át (1. táblázat), amelyek modulálhatják oligomerizációjukat és aktivitásukat az antivirális hatásban való részvétellel, vagy éppen ellenkezőleg, bizonyos vírusok bejutásának megkönnyítésével (Zhao és mtsai, 2018; John és mtsai. (2013; Shan és mtsai., 2013). Így az IFITM3 oligomerizációja szükséges egyes vírusok korlátozásához, de másokat, például az NL63-CoV-t korlátozni lehet monomer IFITM3-mal (Zhao et al., 2018).
| S-palmitoilezés | Cys71, Cys72, Cys105 |
| Foszforilezés | Tyr20, Tyr27 |
| Ubiquitinilezés | Lys24, Lys83, Lys88 és Lys104 |
| Metilezés | Lys88 |
Az IFITM-eknek intracitoszolikus N-terminális szegmensük van, amfipatikus spiráljuk beillesztve tartózkodási membránjuk citoszolos szórólapjába, transzmembrán szegmensük és luminalis vagy extracelluláris C-terminális szegmensük van (Bailey et al., 2013); Elképzelhető azonban, hogy az IFITM-ek dinamikus topológiát alkalmaznak, számos lehetséges konformációval.