Az anyagcsere veleszületett hibái - ppt κατέβασμα
A veleszületett anyagcsere hibák a MedTorrents.com kiadásában
Gyakoriság: Az anyagcsere veleszületett hibája (1908) Gén-enzim (1945) Molekuláris betegség (1949) Metabolikus betegség - a betegség számos mutációja Gyakoriság: Hiperkoleszterinémia 1/500 B. Gaucher 1/200 000 1% gal 1 P - ----------------> glc 1 P -----------> glc 6 P
Klinikailag ► a galaktóz bevitelének növekedésével (illetve a laktózzal, amely glükózra és galaktózra bomlik!). Születés után olyan emésztési rendellenességek lépnek fel, mint az étvágytalanság, hányás és hasmenés, amelyekhez szigorú differenciáldiagnózis szükséges, akut enterocolitis vagy primer laktázhiánnyal.
Ha a betegséget korán nem ismerik fel, és ragaszkodnak hozzá a laktóztej beviteléhez, akkor a fentiek sárgasággal, hepatomegaliával, majd splenomegaliával járnak, időben a járulékos keringésben. Az egyik legfontosabb jel a nukleáris szürkehályog. Idővel növekedési retardáció + pszichomotoros retardáció jön létre, mint egy valódi metabolikus encephalopathiában. Az evolúciót gyakran a halál szakítja meg.
Biológiailag galakturia található; hipoglikémia; proteinuria; generalizált aminoaciduria; a vörösvérsejtekben a betegség determinizmusában részt vevő enzimek hiánya. A kezelés diétás, a koraszülöttség, illetve a galaktóz nélküli étrend kötelezettségével, amelyet laktózmentes Nan típusú tejporral, laktóz nélkül (Nestle) lehet elérni.
Aminosav-anyagcsere hibák (aminosavbetegségek) Az aminosavbetegségek a veleszületett hibák csoportja, amelyek az aminosav-anyagcsere genetikailag meghatározott biokémiai rendellenességeihez kapcsolódnak. A mai napig több mint 50 aminosav-betegség ismert. Ezen rendellenességek fenotípusát teljesen jóindulatú expresszió (hisztidinémia) jellemzi az encephalopathia alattomos kialakulása (fenilketonuria), valamint a súlyos és gyorsan letális rendellenességek (szerves savak, karbamid ciklus hiánya) szempontjából.
A legtöbb aminosavban megfejtett patogenezis egy toxikus mechanizmusból áll, amely az enzim blokk elvén alapul. G2 *, E2 * "Mutáns" gén és A, B enzim Felfelé felhalmozódott termékek X, Y Alternatív metabolikus út C, D Alsó szint hiányos termékek
-A toxikus metabolitok „upstream” felhalmozódása Az első következmény: - a toxikus metabolitok „upstream” felhalmozódása COMA - karbamidciklus - leucinosis - szerves sav PROGRESSIVE - mielinációs rendellenességek, morfogenezis, degeneráció - neurotranszmitterek degradációs rendellenességei „rosszindulatú” fenilketonuria
A második út: "downstream" - olyan termékek hiánya, amelyek nélkülözhetetlenek más anyagcsere útvonalakhoz. Volt. fenilketonuriában tirozin szerotonin
Fenilketonuria Az első encephalopathia, amelynek eredetét biokémiai = fenilalanin-hidroxiláz-hiányként ismerik fel. Klinikai megnyilvánulások: A gyermekek normálisak születésükkor! Gyakori emésztési rendellenességek; Bőrelváltozások (ekcéma);
rohamok; Gyenge neuro-pszichés fejlődés; Állandó, motiválatlan izgatás; Bizar viselkedés; Szőke haj, kék szem; Mikrocefália (gyakori); Vizelet: egérszag !
Biológiai megnövekedett vizelet-fenilketonok - zöld festés a vas-perkloriddal vagy a Phenistex ortohidroxi-fenil-ecetsavval (vizeletben) reagálva: fokozottan fokozott fenilalaninémia (N 1-3 mg%; akár 20-50 mg%) Guthrie: Bakteriális gátlási teszt: a B. Subtilis törzs szaporodását tápanyag táptalajon fenilalanin-antimetabolit gátolja.
A vizelet (és a szérum) aminosavainak kromatográfiája A fenilalanin-hidroxiláz (májenzim) hiányának bizonyítéka. Kezelés: LOFENALAC (fenilalaninszint = normál; jóval 10 mg% alatt)
HIPERLIPÉMIA - az LP típusa alapján (Fredrickson) LP = makromolekuláris komplexek (Li + P) = lipid transzport forma L = CL, CE, TG, PL P = apoproteinek (Apo): ApoA, B, C, D, E 5 osztály: chilomicronok - étkezés után - 12 órás LP alacsony sűrűségű - VLDL LP alacsony sűrűségű - LDL koleszterin 60% LP közepes sűrűségű - IDL LP nagy sűrűségű - HDL TG = 90-60%
HLP típusú chilomikronok LDL VLDL „maradékok” VLDL enzimek I. típusú tiszta + + _ AR- LPL (TG = 2000mg%) TG II a típusú - + + + AD- receptor hiányzik. LDL (koleszterin = 1000mg%) II b típusú koleszterin zavaros Koleszterin + III típusú TG ++ Ismeretlen hiány Koleszterin + TG IV típus + TG + V típusú koleszterin Másodlagos cukorbetegségben Chylomicronok + TG
A primer hiperlipoproteinémiák és a másodlagos hiperlipidémiák differenciáldiagnózisa
A HLP típusai a koleszterin és a trigliceridek koncentrációjától függően CLS ; TG 1000 mg% HLP I, V
A plazma lipoproteinek normális és kóros értéke gyermekekben, Girardet J.P. (2001) a következők: Plazmakoncentrációk Kívánt emelkedett összkoleszterin (mg%) 200 LDL-koleszterin (mg%) 130 HDL-koleszterin (mg%)> 40 triglicerid (mg%) 10 év előtt 100 10 év után 130
Hiperkoleszterinémia kezelése Diétás kezelés: ► a zsírok táplálékfelvételének korlátozása, hogy azok ne haladja meg a teljes energiafogyasztás 30% -át, amelynek 1/3-nak telített zsírsavaknak, 1/3 többszörösen telítetlen zsírsavaknak és 1/3-nak kell lennie egyszeresen telítetlen zsírsavak; ► a koleszterin bevitelének legfeljebb 300 mg/napra korlátozása (csecsemők 40 enzimje) = savas hidroxilázok Felhalmozódás a szubsztituens lizoszómáiban. nem metabolizált sejthalál A nem metabolizált szubsztrát felhalmozódása fordul elő: - központi idegrendszerben - zsigerek: máj, lép: Gaucher, Neiman-Pick, vese: szívizom Fabry: pumpák
Mukopoliszacharidózis Mukolipidosis Sphingolipidosis Multiple dysostosis Gorgoil dysmorphism Normál Multiple dysostosis Hiány MPZ-abnormális rendellenesség MPZ-száraz MPZ-száraz és glikolipid-glikolipid MPZ I (Hurler) Glikolipid I normál viscerális tárolása Gangliosidosis I Tay II Gangliocidosis (Sanfilippo) Gangliozidosis III Metachromatikus leukodystrophia MPZ IV (Morquio) Gangliozidosis IV Gaucher MPZ V (Ulrich-Scheie) Gangliozidosis V Fabry MPZ VI (Maroteaux) Gangliozidosis VI
Mucopolysaccharidosis Hurler-szindróma Enzimhiány: α-hiduronidáz Klinikai és laboratóriumi adatok: autoszomális recesszív szaruhártya opacitása mentális retardáció dorsolumbalis kyphosis hepatoslenomegalia súlyos szívelégtelenség köldöksérv vastag heparán-szulfát és dermatán arcok
Scheie-szindróma Enzimatikus hiány: α-iduronidáz (hiányos) Klinikai és laboratóriumi adatok: autoszomális recesszív szaruhártya opacitása merev ízületek normál intellektus heparán-szulfát és dermatán-szulfát vizeletben Lehetnek köztes típusok az sdr között. Hurler és sdr. Scheie.
Hunter-szindróma Enzimhiány: Szulfoiduronatsulfatase Klinikai és laboratóriumi adatok: X-kapcsolt recesszív durva fácies hepatoslenomegalia változó mentális retardáció szaruhártya opacitása kyphosis heparán-szulfát és dermatán-szulfát a vizeletben nincs
SanFilippo szindróma Enzimhiány: A típus: szulfenidáz B típus: α-N-acetilglükózamidináz C típus: acetil CoA- α-glükózamidin-N-acetát transzferáz D típus: α-N-acetiglukozamin-6 szulfatáz Klinikai és laboratóriumi adatok: autoszomális recesszív súlyos mentális retardáció csontrendszeri változások visceromegalia durva arcvonások heparán-szulfát vizeletben Típusok nem különböztethetők meg klinikailag.
Morquio-szindróma Enzimatikus hiány: N-acetil-galaktozamin-6-szulfatáz Klinikai és laboratóriumi adatok: autoszomális recesszív súlyos csontrendszeri változások „platyspondylisis” szaruhártya opacitása keratán-szulfát a vizeletben
Csontváz rendellenességek Morquio szindrómában
Maroteaux Lamy-szindróma Enzimatikus hiány: N-acetil-galaktozamin-4-szulfatáz
Gaucher-sejtek a csontvelőben Gaucher-kór = AR = szfingolipidózis - hiányzik a multiplex dysostosis - a glikolipidek enzimatikus tárolása - MPZ-normál ahariduria
I. Krónikus forma - I. típusú (felnőtt) gyakrabban fordul elő a kelet-európai zsidóknál hepatosplenomegalia csont osteolitikus elváltozások glükocerebrozid felhalmozódása a RE rendszer lizoszómáiban Nincs mentális retardáció Élet 6-8 év II. Akut neuropátiás forma - II. makulafoltos cseresznye A csontvelő halálában a Gaucher-sejtek 1-2 év alatt a glükocerebrozid felhalmozódása következik be az RE és a CNS III rendszer lizoszómáiban. Szubakut neuropathia (III. Típusú Juvenile) - 10 év-neurológiai károsodás után -60 évig él
GM2 Gangliosidosis: Tay-Sachs-kór, Sandhoff-betegség Enzimhiány: β-N acetoszhexaminidázok autoszomális recesszív b. Tay-Sachs különösen kelet-európai zsidóknál fordul elő hypotonia hyperacusis mentális retardáció makulafoltos cseresznyehalál 2-3 éves korban jelentkezik. A Tay-Sachs-kór fiatalkori és felnőttkori formái ritkán halmozódnak fel GM1 gangliozidot az RE és a CNS rendszer lizoszómáiban
Prenatális diagnózis A genetikai tanácsadás nagy jelentőséggel bír, és a prenatális indukálta patológia összes kérdésével foglalkozik. Prenatális diagnózis DNS-elemzés: α1antitripszinhiány thalassemia progresszív izomdisztrófia hemophilia A mellékvese fenilketonuria veleszületett hiperpláziája
Enzimatikus vizsgálatok: galaktozémia Hunter-szindróma juharszirup szagú vizeletbetegség
α-fetoprotein: megnövekedett idegcsőhibák bélelzáródás veleszületett hepatitis veleszületett nephrosis omphalocele alacsony triszómia 21 egyéb triszómia lehetséges
Ultrahang hydrops fetalis hydronephrosis idegi csőhibák bélelzáródás veleszületett szívbetegség rekeszizom sérv omphalocele gastroschisis
Kordonocentézis: magzati vérszegénység magzati hipoalbuminémia thrombocytopenia α1antitripszinhiány A magzat bőrbiopsziája: bulinikus bullous epidermolysis xeroderma pigmentosum
A genetikai tanácsadáson belül is nagy erőfeszítéseket tesznek a heterozigóták kimutatására szolgáló pontos módszerek kidolgozására. A veleszületett anyagcsere-hibák korai felismerésének fontossága abból is fakad, hogy e betegségek nagy része kezelhető vagy nagymértékben javítható, amíg az evolúció visszafordíthatatlan változásokig vagy súlyosbodik.