Az aril-szénhidrogén-receptor, az élelmiszer és az immunitás közötti molekuláris kapcsolat Medicines and Sciences

közötti

  • Lap teteje
  • Bél immunitás: .
  • AhR és .
  • Elismerése .
  • Rendelet .
  • Összeférhetetlenség
  • Hivatkozások
  • Ábrák listája

Az aril-szénhidrogén receptor, az étel és az immunitás közötti molekuláris kapcsolat

Az aril-szénhidrogén receptor, molekuláris kapcsolat az étrend és az immunitás között

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Uniklinik Freiburg, Hermann-Herder-Strasse 11, D-79102 Freiburg, Németország

Az elmúlt években a bél nyálkahártyájának immunrendszerével kapcsolatos kutatások újból érdeklődést mutattak. Hosszú ideig az immunológusok arra törekedtek, hogy megoldják az immunrendszer által felismert "ön", definíció szerint ártalmatlan és "nem én" kórokozó mechanizmusát. Újabban arra összpontosítottak, hogy megértsék, hogyan ellenőrzik ezt az elismerést a bélben. A bél immunsejtjei naponta érintkeznek és felismerik az élelmiszerből és a mikrobiális flórából származó molekulákat, anélkül, hogy bármilyen gyulladást észlelnének. Ez magában foglalja a bennszülött baktériumflóra és a gazdasejtek, különösen az immunsejtek évezredeken át tartó koevolúcióját a bélen belüli közös kölcsönösség felé. Ez a folyamat annál is fontosabb, mivel ennek a kölcsönösségnek az egyensúlyhiánya fertőzések, krónikus gyulladásos betegségek és rákos megbetegedések előfordulásával jár [1].

Bél immunitás: a limfoid szövetet indukáló sejtek és az NKR + RORγt sejtek szerepe +

A bél immunrendszere immunsejtekből áll, amelyek egy része a limfoid szövetben található, a másik része pedig maga a bélben szétszórva. (1.ábra).

Az AhR hiánya mély változást idéz elő a bél homeosztázisában. A belekben az intraepithelialis limfociták (IEL), valamint az RORγt + ILC alapvető szerepet játszanak a homeosztázis fenntartásában. Ha az AhR transzkripciós faktor genetikailag érvénytelen, az RORγt + ILC és az IEL száma csökken, ami limfoid szövetek, pl. kriptopatchek (CP) és izolált lymphoid tüszők (FLI). Az IL-22 egy RORγt + ILC és IEL sejtek által kiválasztott citokin. Ez a citokin fontos a szöveti válaszok modulálásához álló állapotok vagy gyulladásos epizódok alatt. A bélszövetekben az IL-22 indukálja a célsejtekben az antimikrobiális peptidek (AP) és a nyálka képződésében szerepet játszó fehérjék szekrécióját. Ezenkívül megvédi ezeket a sejteket az apoptózis ellen és serkenti azok szaporodását, így védi a szöveteket. AhR-hiba esetén a mikrobióm is módosulna, növekedve a baktériumok populációjával és fokozott érzékenységgel a patogén fertőzésekkel szemben.

A bélhám belsejében többféle limfocitát írtak le, főként TCR γδ T-limfocitákat; ezek az intraepithelialis limfociták (IEL-ek) fontos szerepet játszanak a hám kórokozókkal szembeni védelmében és az hámsejtek fenntartásában.

AhR és a bél immunrendszerének modulációja

Az aril-szénhidrogén receptor (AhR: aril-szénhidrogén-receptor) erősen konzervált transzkripciós faktor. A környezeti toxinokra adott válaszban széles körben leírt szerepétől eltérően a nyálkahártya immunrendszerében betöltött szerepe nincs egyértelműen meghatározva.

Az AhR sok szövetben expresszálódik. Expressziós szintje azonban a limfociták többségében viszonylag alacsony, és csak a gyulladásgátló Th17 T limfocitákról írták le, hogy magas szintű AhR-t expresszálnak, ami elősegíti azok differenciálódását és az IL-22 szekrécióját [5, 6].

Laboratóriumunk évek óta a bél RORγt + ILC sejtjeinek jellemzésén dolgozik. Észrevettük, hogy magas szintű AhR-t is kifejeznek. Annak érdekében, hogy megértsük annak fontosságát, elemeztük azokat az egereket, amelyek genetikailag érvénytelenek voltak a gén szempontjából AhR. Ezekben az egerekben az RORγt + ILC száma jelentősen csökken, és nincs képződés kriptopatchek sem elszigetelt limfoid tüszők [7]. Az AhR specifikus kimerülése az RORγt expresszáló sejtekben lehetővé tette számunkra, hogy megmutassuk, hogy ez a faktor intrinsic hatással volt az RORγt + ILC sejtek postnatalis proliferációjára, de nem befolyásolta fejlődésüket [7].

Munkánkkal párhuzamosan egy angol csapat is megvizsgálta az AhR szerepét az IEL-ben. Az IR-ek száma drasztikusan csökken azokban az egerekben, amelyekben hiányos az AhR [8], és amint azt a RORγt + ILC sejteknél leírtuk, az AhR az IEL-ekre hat, bár nincs szerepük a fejlődésükben. Ebben a két vizsgálatban az AhR tehát úgy tűnik, hogy kontrollálja a RORγt + ILC és az IEL túlélését [7, 8].

Az AhR hiányával járó változások elemzése kimutatta, hogy a RORγt + ILC, mint a Th17 limfociták és a T γδ, már nem képes normális mennyiségben termelni az IL-22-t [6–8]. Ez az antimikrobiális peptidek bélhám általi termelésének csökkenését és ennek következtében a vékonybélben lévő baktériumok (különösen a Bacteroids nemzetség baktériumainak) növekedését eredményezi. (1.ábra) [8], valamint fokozott érzékenység a C. rodentium és a vastagbélgyulladás kialakulása a dextrán-nátrium-szulfát (DSS) só (colitis egérmodellje) ivóvízben történő beadása által [7, 8].

Az élelmiszer-összetevők elismerése az AhR részéről

Az LTi és az IEL függése az AhR agonistáktól idővel. Az embriogenezis során a limfoid szövetet indukáló sejtek (LTi) a nyirokcsomók (GL) és a Peyer-foltok (PP) kialakulását idézik elő. Ez a lépés független az AhR transzkripciós faktor (piros) működésétől. A születés után az LTi részt vesz a bél lymphoid tüszők (FLI) kialakulásában. Ebben az időszakban, még mielőtt a bél bakteriális mikroflóra gyarmatosítaná az AhR agonistákat, nagy szerepe van az LTi túlélésében és szaporodásában, ezért a nyiroksejtek normális képződésében. Érdekes módon úgy tűnik, hogy az IEL érzékeny az AhR agonisták jelenlétére az idő múlásával, függetlenül a mikrobaflóra jelenlététől (zöld).