Az elhízás elősegíti a vastagbélrák kialakulását Max Planck Society

bevezetés

Az elhízás a nyugati országokban ma már jelentős méreteket ölt, és nemcsak az elhízással összefüggő betegségek, például a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának kockázatát növeli, hanem egyes ráktípusok, például a vastagbélrák előfordulását is [1]. Az elhízás tehát a társadalmunk egyik legnagyobb társadalmi, orvosi és gazdasági kihívása. Negyed évszázaddal ezelőtt először találtak összefüggést az elhízás, a krónikus alacsony fokú gyulladás és az inzulinrezisztencia között [2]. Időközben az elhízással járó gyulladás és annak hatása az inzulinrezisztencia kialakulására nagyrészt elfogadott. Elhízás esetén a zsírszövet tárolja a felesleges tápanyagokat, ami helyi stresszreakcióhoz és az immunsejtek beszivárgásához vezet. A zsírszövetben elhelyezkedő immunsejtek aktiválják a TNFa és IL-6 immunfaktorokat, amelyek rontják az összes anyagcsere-szerv inzulinérzékenységét, mert keringenek a véráramban [3].

A gasztrointesztinális hámsejtek az elhízáshoz kapcsolódó inzulinrezisztenciát is kialakítanak

1. ábra: A gasztrointesztinális hámsejtek inzulinrezisztenciát is kialakítanak. a) Az IEC-k inzulinstimulációjának Western blotja vékony és kövér egerekből. b) vékony és zsíros egerek bélszövetének FoxO1 immunhisztokémiája a nukleáris FoxO1 mennyiségi meghatározásával [4].

Noha a citokinek gátlásának mechanizmusát az anyagcsere szervekben az inzulin szignál transzdukciója nagyrészt tisztázta, még nem volt tudni, hogy az emésztőrendszeri hámsejteket (IEC) is befolyásolja-e az inzulinrezisztencia. Az egyrétegű IEC hám az első védelmi vonalat képezi az étellel bevitt kórokozók ellen, és megakadályozza a bélbaktériumok érintkezését a bél immunrendszerével. Az elhízás bélinzulin szignál transzdukcióra gyakorolt hatásának tanulmányozásához izoláltuk az IEC-ket a zsíros és vékony egerekből, és inzulinnal stimuláltuk őket. Ezek a kísérletek azt mutatták, hogy a zsíros egerek IEC-ben az AKT-kinázt az inzulin már nem tudta aktiválni, ezért az inzulinérzékeny FoxO1 transzkripciós faktor egyre inkább lokalizálódott a magban (1. ábra a, b).

A genetikai inzulinrezisztencia az IEC-ben rontja a bélgátat és elősegíti a bél adenómák kialakulását

2. ábra: AOM/DSS által kiváltott vastagbélrák genetikai inzulinrezisztenciával rendelkező egerekben. A rossz bélgáttal rendelkező állatok székletében megnövekedett albuminszint található a székletben. Genetikailag az IEC-specifikus inzulinrezisztens és a FoxO1ADA-expresszáló állatok már nem tudják bezárni a bélgátjukat a colitis fázis után (a, d). Ez szisztémás gyulladást okoz (b, e), amely elősegíti a vastagbélrák kialakulását ezekben az állatokban (c, f).

2. ábra: AOM/DSS által kiváltott vastagbélrák genetikai inzulinrezisztenciával rendelkező egerekben. A rossz bélgáttal rendelkező állatok székletében megnövekedett albuminszint található a székletben. Genetikailag az IEC-specifikus inzulinrezisztens és a FoxO1ADA-expresszáló állatok a kolitisz fázis (a, d) után már nem tudják lezárni a bélgátjukat. Ez szisztémás gyulladást okoz (b, e), amely elősegíti a vastagbélrák kialakulását ezekben az állatokban (c, f).

Következtetés

Összefoglalva, be tudtuk mutatni, hogy az elhízás okozta gyulladás (IL-6) és az ebből adódó inzulinrezisztencia a bélhámban elősegítő hatással van a vastagbélrák kialakulására. E folyamatok molekuláris megértése kiindulópont lehet az elhízás ezen halálos kimenetelű másodlagos betegségei elleni új terápiákhoz.