Az epigenetikai változások hajlamosabbá teszik az embereket az elhízásra, és később megjósolják a zsírmáj betegségét
Epigenetikus mechanizmusok pigurdesign/DIfE
A DIfE kutatási vezetője, Annette Schürmann, Robert Schwenk és Anne Kammel vezetésével a tudósok nemrégiben publikálták eredményeiket a Human Molecular Genetics folyóiratban (Kammel et al.; 2016; doi: 10.1093/hmg/ddw121; http://hmg.oxfordjournals.org/ tartalom/korai/2016/04/27/hmg.ddw121.long).
Az Egészségügyi Világszervezet szerint a túlsúlyos emberek száma világszerte meghaladta a félmilliárdot, és ez a jövőben is így lesz. Az a tendencia, amely aggasztó, mert a túlsúly növeli az olyan betegségek kockázatát, mint a 2-es típusú cukorbetegség, az alkoholmentes zsírmájbetegség, a szívinfarktus, agyvérzés és bizonyos típusú rák.
Ennek ellenére nem mindenki hajlamos a túlsúlyra és annak szövődményeire. Ez azt jelenti, hogy a családi származás befolyásolja a túlsúly egyéni kockázatát is. Az eddig azonosított génváltozatok azonban csak a család történetének körülbelül öt százalékát magyarázzák. Ez az eltérés arra utal, hogy más öröklődő tényezők is szerepet játszanak, például a genetikai összetétel epigenetikai változásai.
Ide tartozik többek között a DNS metilezése. Ezek nem változtatják meg a genetikai kódot. Hozzájárulhatnak azonban ahhoz, hogy például a géneket kevésbé olvassák, így a sejtek kisebb mennyiségben termelik a megfelelő fehérjéket. Ez többek között anyagcserezavarokhoz vezethet.
Már 2013-ban egy drezdai kutatócsoport kimutatta, hogy azok az emberek, akik 2-es típusú cukorbetegségben és zsírmájban szenvednek, alacsonyabb mennyiségben termelik az IGFBP2 fehérjét a májban. Ugyanakkor be tudták bizonyítani, hogy a csökkent IGFBP2 felszabadulás a különböző gének megnövekedett DNS-metilációs sebességével jár. Annak tesztelésére, hogy a csökkent fehérje felszabadulás milyen mértékben tulajdonítható az epigenetikus változásoknak, az Annette Schürmann vezette tudósok megvizsgálták a kapcsolatokat egy megfelelő egérmodell, az úgynevezett C57BL/6J egér segítségével.
Az azonos ikrekhez hasonlóan ebben a tenyészvonalban minden állat genetikailag azonos. Az egerek egy része azonban sokkal zsírosabb étrendet folytat, mint mások, és a zsírmáj kifejlődése körülbelül 20 hetes felnőttkorban jelentkezik. Mint a kutatók kimutatták, ezekben az állatokban az Igfbp2 gén 6 hetes korára már erősebben metilált, azaz epigenetikusan módosult, és ezzel egyidejűleg az IGFBP2 szintézis a májban jelentősen csökkent. Az első glükóz-anyagcsere-rendellenességek szintén nagyon korán jelentkeztek ezekben az egerekben.
Amint azt a tudósok további molekuláris biológiai vizsgálatai kimutatták, az Igfbp2 gén nem kódoló területén végzett metiláció hozzájárul a csökkent IGFBP2 szintézishez. A kutatók ugyanazt az epigenetikus változást találták az emberi génben azoknál az emberek vérsejtjeinél is, akik kóros elhízásban szenvedtek, és akiknek a cukoranyagcseréje már károsodott.
"Eredményeink azt mutatják, hogy az általunk vizsgált epigenetikai változás az egereket és az embereket hajlamosabbá teszi az elhízásra, és ugyanakkor növeli a zsírmáj kialakulásának kockázatát az életkor előrehaladtával" - mondja Anne Kammel, a tanulmány vezető szerzője. „Mivel a gén metilációja nagyon korán, jóval a zsírmáj kifejlődése előtt bekövetkezik, elképzelhető lenne felhasználni ezeket az ismereteket a betegség kockázatának jobb felmérésére serdülőknél és fiatal felnőtteknél. Ez lehetőséget adna arra, hogy megfelelő időben megtegye a betegség megelőzését ”- teszi hozzá Schürmann.
* Az epigenetika egy viszonylag fiatal kutatási terület. Megváltozott génfunkciókat vizsgál, amelyek nem vezethetők vissza a DNS-szekvencia változásához, de mégis öröklődhetnek. A legújabb tanulmányok egyre inkább rámutattak arra, hogy az étrend mint környezeti tényező tartósan befolyásolhatja a gének aktivitásának állapotát, például a DNS építőköveinek kémiai változásai (metilációja) révén.
Az ábra magyarázata:
A DNS-metiláció akkor következik be, amikor a metilcsoportok kötődnek a DNS-hez. Ezek aktiválhatják vagy inaktiválhatják a géneket.
Nukleoszóma: Nyolc hisztonfehérje alkotja a nukleoszóma magját, amelyre egy DNS-szál 147 bázispárja van feltekerve.
Hiszton vége: A hisztonok végei kiemelkednek a nukleoszómából, és epigenetikus faktorokkal módosíthatók. Ez megváltoztatja a DNS kötődését a megfelelő nukleoszómához, így a DNS például hozzáférhető a transzkripciós enzimek számára, és egy bizonyos gén aktiválódik.
Az epigenetikai faktorok úgy változtatják meg a hiszton végeket, hogy például metil- vagy acetilcsoportokat visznek át lizin oldalláncokba. Ez megnehezítheti vagy megkönnyítheti egy gén aktiválását. A DNS közvetlen metilezése ezután véglegesen megváltoztatja a génexpressziót, ha az a gének kontroll területein (úgynevezett CpG-szigeteken) zajlik, amelyeket a hisztonok módosítása révén tettek hozzáférhetővé.
** Az Igfbp2 gén az inzulinszerű növekedési faktort kötő 2-es fehérjét (IGFBP2) kódolja.
Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) ma a leggyakoribb krónikus májbetegség Európában és az USA-ban. Ha nem kezelik, a zsírmájbetegség cirrhosissá válhat, amelynek életveszélyes következményei lehetnek. Teljes regresszió lehetséges, a legfontosabb szerepet a súlycsökkentés játssza (Forrás: Deutsches Ärzteblatt; 111. évfolyam; 26. szám; 2014. június 27.).