Az inkretin rendszer - új antidiabetikus gyógyszerek célpontja
A cookie-kat a DAZ.online folyamatos fejlesztéséhez és az Ön igényeinek megfelelőbb adaptálásához használjuk. A DAZ.online-t reklámozással finanszírozzák, és ehhez sütiket is beállítanak. Ezért a webhely használata csak a sütik használatának hozzájárulásával lehetséges. A sütik használatával kapcsolatos részletek az adatvédelmi irányelveinkben találhatók.
A sütiket az Ön élményének javítása és személyre szabott tartalom szállítása érdekében használjuk. Olyan hirdetések finanszíroznak minket, amelyekhez sütikre is szükség van. Ezért a DAZ.online használatához el kell fogadnia a sütik használatát.
"Kár! De a DAZ.online nem nélkülözheti teljesen a sütiket, többek között azért, mert a reklámbevételekből finanszírozzuk magunkat. Ezért a hozzájárulás nélkül jelenleg nem használhatja a DAZ.online-t.
Sajnáljuk, de nem férhet hozzá a DAZ.online-hoz anélkül, hogy beleegyezne a sütik használatába.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- DAZ 26/2007
- Az inkretin rendszer - .
Diabetes mellitus
Írta: Bettina Hellwig, Stuttgart
Az új hatóanyagok nagy előnye: hatásuk a vércukorszinttől függ. Ezért inkretinekkel szinte lehetetlen hipoglikémiát kiváltani.
Antje F. az egyik első olyan beteg Németországban, akit exenatiddal kezeltek. A 68 éves kétéves anya és nagymama tipikus 2-es típusú cukorbeteg: 1,65 magasságban 101,5 kg a súlya. Mint oly sok 2-es típusú cukorbeteg, a sporttevékenységek, például a fitnesz edzés és a kerékpározás ellenére sem tudja kordában tartani a túlsúlyát.
Antje F.-t 2001-es diagnózisa óta metforminnal kezelték. Mint sok cukorbetegnél, a vércukorszintjüket sem sikerült megfelelően beállítani: "A magasabb dózis ellenére az értékeim egyre rosszabbak lettek."
2006 novembere óta klinikai vizsgálat részeként exenatidot adott be. Az új hatóanyagot akkor jelzik, ha a metforminnal és szulfonilureákkal végzett orális diabétesz-terápia sikertelen volt, azaz amikor inzulinkezelés javasolt.
Az inkretin hormonok a bélben működnek
Antidiabetikus gyógyszerek, például metformin, szulfonilureák és glitazonok stimulálják a hasnyálmirigy inzulinszekrécióját és/vagy csökkentik az inzulinrezisztenciát. Az új hatóanyagok, amelyekhez az exenatid tartozik, a bél hormonális inkretin rendszerén keresztül hatnak a hasnyálmirigy szigetsejtjeire.
Az inkretinek a gasztrointesztinális traktusban termelődő hormonok. Étkezés hatására szabadulnak fel, és felelősek az étel feldolgozásáért azáltal, hogy stimulálják az inzulin felszabadulását étkezés után és gátolják a glükagon szekrécióját, a vércukorszint szintjétől függően.
Az inkretin hatás
Már a 20. század elején feltételezték, hogy a belekből származó hatóanyagok befolyásolhatják a vér glükóz hasznosulását. 1979-ben Werner Creutzfeld professzor Göttingenben kiderítette, hogy az inzulinszekréciót nemcsak a megnövekedett vércukorszint stimulálja, hanem az étel elfogyasztása esetén a megfelelő jelek is megjelennek a gyomor-bél traktusból. Ezért nemcsak az a fontos, hogy a glükóz a vérbe kerüljön, hanem az is, hogy milyen módon.
Az inzulin nagy része felszabadul, ha a glükózt szájon át fogyasztják. Egy intravénás glükózfecskendő viszont kevésbé stimulálja az inzulin felszabadulását. Az inzulin fokozott felszabadulása orális glükózbevitel után inkretin hatásként ismert.
Túl instabil a terápiához
Az inkretin hormonok, mint például a glukagon-szerű 1-es peptid (GLP-1) és a gyomor-gátló peptid (GIP) felelősek az inkretin-hatásért. Biztosítják az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, miután ételt fogyasztottak a bélben.
A cukorbetegség kezelésében a legfontosabb inkretin a glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1). Azt
- A glükózszinttől függően serkenti az inzulin szekrécióját és ezáltal csökkenti a vércukorszintet,
- gátolja az étkezés utáni glükagon felszabadulást és ezáltal a máj glükóztermelését,
- késlelteti a gyomor kiürülését és
- növeli a jóllakottság érzését.
Mindezek a hatások a vér glükózkoncentrációjától függenek. Ez azt jelenti, hogy az inzulin szekrécióját csak magas glükózkoncentráció esetén stimulálják.
A GLP-1-et és az inzulin felszabadulását serkentő hasonló anyagokat klinikai vizsgálatokban tesztelték 1987 óta. Peptidként azonban a dipeptidil-peptidáz 4 (DPP-4) enzim néhány percen belül lebontja őket, ezért korábban nem használták őket gyógyhatású anyagként. A GLP-1 hosszabb hatású analógjainak keresése most két új hatóanyagot eredményezett: exenatidot és liraglutidot.
Incretin analógok: exenatid és liraglutid
2007 áprilisa óta az exenatid, az első stabil inkretin analóg, Byetta ® (Lilly) márkanév alatt jelenik meg a piacon. Mivel az exenatidot a DPP-4 nem bontja le könnyen, felezési ideje 2,4 óra. Az anyag kötődik az emberi GLP-1 receptorhoz, aktiválja és így utánozza a szervezet saját GLP-1 hatását.
A liraglutid egy másik GLP-1 analóg, amelyet hamarosan piacra dobnak. Zsírsavakból készült oldallánca van, amelyen keresztül javul az anyag albumin-kötése, és az N-terminális vég védett a lebomlástól.
Még a vércukorszint is
A cukorbeteg Antje F. lelkes sportlövész. A nappali kirakatában számos villogó trófea tanúskodik ügyességéről kis kaliberű és légpuskákkal. Amióta azonban 2-es típusú cukorbeteg lett, lövészkedése szenvedett, és csak versenyeken végzett a tabella hátsó részén. Már nem látott olyan jól, és gyorsan el is fáradt.
"A szemlencse valószínűleg nagyon érzékeny a vércukorszint ingadozásaira" - mondja az orvos, a rezidens diabetológus és az Exenatide-vizsgálat kutatója, Dr. Andreas Klinge Hamburgból.
Az exenatid biztosítja az állandó vércukorszintet: megakadályozza a vércukorszint csúcsértékét étkezés után, és normalizálja a vércukorszintet a nap folyamán. Amióta az Exenatid stabilan tartja Antje F. vércukorszintjét, a lövöldözés során ismét díjakat nyert.
Szubkután naponta kétszer
Az exenatidot kiterjedt vizsgálatokban, körülbelül 3000 beteg bevonásával tesztelték két éven keresztül a jóváhagyás előtt, és ugyanolyan hatékony volt, mint az inzulinterápia. A szokásos terápia mellett az anyag dózisfüggő módon 0,8–0,9 százalékponttal csökkentette a HbA1c értékeket, így a legtöbb esetben 7% alatti célértéket értek el.
Ez történt Antje F. esetében is. Metformin-terápiája megmaradt, és négy hetes kezdeti fázisban naponta kétszer 5 µg exenatidot kapott, amelyet aztán napi kétszer 10 µg-ra emeltek.
Az exenatidot szubkután injekció formájában adják be reggeli előtt és vacsora előtt, rögzített dózisban, függetlenül a vércukorszinttől. Az inzulinnal ellentétben az adag módosítása és a vércukorszint önmérése nem szükséges. Az exenatid dózisát nem kell módosítani az élelmiszer-fogyasztás vagy a fizikai aktivitás függvényében. Egy másik előny az inzulinnal szemben: alacsony a hipoglikémia kockázata.
Ne féljen a fecskendőtől
24 hetes exenatid terápia után Antje F. HbA1C értéke 6,7% -ról 6,1% -ra, az éhomi vércukorszint pedig 100 mg/dl-re csökkent. Nem fél a fecskendőtől: "Észre sem veszi."
Klinge diabetológus azt tanácsolja a betegeknek, hogy egyszerűen próbálják ki a fecskendőt: "Ez közel sem olyan rossz, mint amennyitől félni lehet. A finom toll kanülrel történő injekció általában kevésbé kényelmetlen, mint az ujjbegy szúrása a vércukorszintű önvizsgálat során."
Mellékhatás fogyás
Antje F. a terápia kellemes mellékhatását is regisztrálta: majdnem 6 kg-ot fogyott. Az exenatid tehát ellensúlyozza a 2-es típusú cukorbetegek fő problémáját. A metforminnal történő kezelés során általában híznak, későbbi inzulinkezelés szintén elősegíti a zsírgyarapodást.
"Sok 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő ember küzd a testsúlyával" - magyarázza Klinge -, ha egy túlsúlyos beteget inzulinra cserélnek, fennáll a további súlygyarapodás veszélye. Az exenatid jó alternatíva, mivel a betegek nem sokkal a kezelés megkezdése után kezdenek. Fogyás. Ez motivál és ösztönöz ".
Antje F. megjegyzett más mellékhatásokat is: "Régebben nem tulajdonítottam akkora jelentőséget a zöldségeknek, de hirtelen már nem volt kedvem zsíros és egészségtelen dolgok után." Megszűnt az édesség utáni vágya is: "Nem tudok fél tábla csokoládét szerezni" - mondja -, és már nincsenek tortavívások. Cserébe nőtt a gyümölcs- és zöldségfogyasztásuk.
"Az exenatid valószínűleg központi hatással van a jóllakottságra" - mondja Klinge, aki ezt számos exenatid páciensében végezte el. Megerősíti Antje F kijelentését: "Az étkezés módja változik, a betegek kevésbé vágynak a zsírra."
Mellékhatások: hányinger és puffadás
Az exenatid nemkívánatos hatásait a hatásmechanizmus okozza: az émelygés és a teltségérzet áll az előtérben, valószínűleg a késleltetett gyomorürülés következtében. Ezek a mellékhatások azonban enyhe vagy közepesen súlyosak, és elsősorban a kezelés megkezdésének első napjaiban és heteiben jelentkeznek.
Antje F. a kezelés kezdetén is hányingert szenvedett, mint az összes beteg egynegyede. "A permetezés után rosszul lettem. Miután egyszer nagyon gyorsan el kellett mennem a fürdőszobába - mondja -, az elején valahogy eltereltem a figyelmemet a foglalkozásról ebben az időben." Tizenkét nap elteltével az émelygés javult, és a további kezelés során nem ismétlődött meg.
Az émelygés csökkentése érdekében jelenleg depóhatású adagolási formákat tesztelnek, amelyek lehetővé teszik az alkalmazás hetente egyszer történő alkalmazását. Erre a célra az anyag biológiailag lebontható polimerekbe van zárva. Ezeket a mikrogömböket ezután be lehet injektálni a szubkután zsírszövetbe.
A szitagliptin gátolja az inkretin lebomlását
Az inkretin rendszerbe való beavatkozás másik lehetősége a szitagliptin és a vildagliptin DPP-4 inhibitorai, amelyek orálisan is bevehetők. Meghosszabbítják a szervezet saját inkretinjeinek GLP-1 és GIP hatását, megakadályozva ezen peptidek DDP-4 enzim általi lebontását. Az exenatiddal ellentétben a szitagliptin és a vildagliptin orálisan adható.
A szitagliptin 2006-ban megkapta az FDA jóváhagyását, és 2007 áprilisa óta vagyunk Januvia ® (MSD) márkanév alatt. A szitagliptin metforminnal vagy glitazonnal kombinálva javallt, ha a metformin és a glitazon önmagában nem csökkenti kellően a vércukorszintet. A szitagliptint nem szabad szulfonilureákkal vagy inzulinnal kombinálni. A szitagliptint naponta egyszer, 100 mg-os dózisban veszik be, felezési ideje nyolc és 14 óra között van.
A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin javította a HbA1c és a vércukorszintet; a mellékhatások jelentéktelenek voltak.
A szitagliptin nem eredményez fogyást, de a metforminnal ellentétben nem okoz súlygyarapodást, és az exenatidhoz hasonlóan a hipoglikémia kockázata is alacsony.
Vildagliptin az indítás előtt
A Vildagliptint (tervezett Galvus ®, Novartis kereskedelmi név) a DPP-4 inhibitorok felfedezőjéről, dr. Edwin Villhauer, megnevezve. Naponta egyszer, 100 mg-os adagban, étkezés közben vagy attól függetlenül. A Vildagliptin hamarosan piacra kerül, és jóváhagyása várat magára.
A vildagliptint klinikai vizsgálatokban több mint 7000 betegen tanulmányozták, és önmagában vagy más orális antidibetikumokkal, például metforminnal kombinálva jelentősen csökkentette a vércukorszintet és a HbA1c-t. A Vildagliptin sem vált ki hipoglikémiát. A metforminnal összehasonlítva kevesebb gasztrointesztinális mellékhatás fordult elő a vildagliptin terápia során. A roziglitazonnal összehasonlítva a betegeknél kevesebb volt az ödéma, súlyuk állandó maradt.