Daganatos entitások Krónikus myeloid leukémia Az onkológia szakportálja BMS Onkológia

A krónikus myeloid leukémia (CML) a vérképző rendszer rosszindulatú betegsége. A jól kutatott patogenezis hátterében mint modellbetegséget tekintik a daganatos betegségek diagnosztizálásában és kezelésében. 1 Bár a CML még mindig nem gyógyítható gyógyszeres kezeléssel, 2 a tirozin-kináz inhibitorok (TKI) bevezetése óta a legtöbb beteg életkora majdnem normális. 3

Vérkép krónikus myeloid leukémiában szenvedő betegeknél

Krónikus mieloid leukémia: epidemiológia

Németországban évente körülbelül 1200 férfi és nő alakul ki CML-ben, a férfiakat valamivel gyakrabban érintik, mint a nőket 1
A betegség minden korcsoportban előfordulhat; az előfordulás az életkor előrehaladtával növekszik, így az átlagos életkor 55 és 60 év között van 1
A Robert Koch Intézet 2015-ben és 2016-ban végzett felmérései szerint a CML aránya az összes leukémia-eset összesében körülbelül 8,5% volt a felnőtteknél 4
A CML gyermekeknél és serdülőknél nagyon ritka. Ebben a korcsoportban a leukémia eseteknek csak 2-3% -a a CML következménye (átlagos megjelenési életkor: 11 év, az incidencia 14 éves kor után 0,7-ről 1,2 millióra nő) 5

A TKI bevezetése óta javult kezelési lehetőségek és az ezzel járó hosszabb általános túlélés miatt a következő néhány évtizedben a prevalencia jelentős növekedésére lehet számítani. 4

Az újonnan előforduló leukémia becsült aránya (%) 2015-ben és 2016-ban felnőtteknél 4

A CML etiológiája

A CML-betegek több mint 95% -ának reciprok transzlokációja van t (9; 22) (q34; q11) a 9. és 22. kromoszóma között, ami létrehozza a rövidített 22q-, úgynevezett Philadelphia-kromoszómát. 6 Az Abelson (ABL) tirozin-kináz génszakasz 9. kromoszómájában és a töréspont-klaszter régió (bcr) génszegmens 22. kromoszómájában bekövetkezett törés következtében a 22. kromoszómán található mindkét gén egyesül, és így létrejön az új génszegmens, az úgynevezett bcr-abl. Konstitutív tirozin-kináz aktivitással rendelkező fúziós fehérje, a BCR-ABL1. 6.

A BCR-ABL foszforilációja a hematopoiesis klonális megszakadásához vezet az apoptózis gátlásával és a granulociták fokozott proliferációjával. 2.7

Krónikus mieloid leukémia: a Philadelphia 8. kromoszóma képződése

Ez a gén a CML-betegek több mint 95% -ában citogenetikailag kimutatható. A Philadelphia kromoszómával nem rendelkező betegek körülbelül 5% -ában a BCR-ABL fehérje fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) vagy reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT-PCR) segítségével detektálható. 2

A CML-t kiváltó molekuláris folyamatok ismerete ellenére keveset tudunk azok fejlődéséről. 2 Csak annyi a bizonyos, hogy a magas sugárterhelés elősegíti a Philadelphia kromoszóma kialakulását. 10.

Krónikus mieloid leukémia: diagnózis

A CML tipikus tünetei: fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, fogyás, csontfájdalom vagy a has megnagyobbodása a megnagyobbodott lép következtében. Különösen a betegség kezdetén azonban sok beteg tünetmentes vagy kevés tünettel rendelkezik, ezért a CML-t gyakran diagnosztizálják véletlenszerű megállapításként a vérkép során. 1

A kórtörténet és a fizikai leletek (a lép és a máj méretének szonográfiai meghatározása) mellett a perifériás vér vizsgálata, a csontvelő biopsziája citomorfológiával, valamint citogenetikai és molekuláris genetikai elemzések szükségesek a CML diagnosztizálásához.
használt. 1.11

A Philadelphia kromoszóma kimutatása

A csontvelő aspirátum citogenetikai elemzése lehetővé teszi a standard transzláció t (9,22) (q34; q11), az úgynevezett Philadelphia (Ph +) kromoszóma kimutatását a betegek túlnyomó többségében. 1 Ezenkívül a metafázisok kariogramba rendezése más kromoszóma-rendellenességeket is felismerhet, amelyek potenciálisan kedvezőtlen hatást gyakorolnak a CML lefolyására (pl. 8. triszómia, 17. izokromoszóma). 2 Ha a citogenetikai elemzés nem meggyőző, olyan módszereket alkalmaznak, mint a fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH). A klasszikus kromoszómaelemzéshez képest ezek még nagyobb érzékenységet és specifitást mutatnak. Ehhez az elemzéshez elegendőek a perifériás vérből származó sejtek. 2

Stádium

A BCR - ABL1 pozitív sejtek genetikailag instabilak és hajlamosak genomiális rendellenességek kialakulására. Az eredmény a sejtek átalakulása krónikusból akut leukémiás fenotípussá, és ezáltal a páciens progressziója a krónikusból (CP) gyorsított fázisba (AP) és robbanásválságba (BP). 2

A gyorsított fázis és a robbanásválság definíciói krónikus mieloid leukémiában a WHO és az ELN 2 szerint

A betegek 90–95% -a krónikus fázisban van a diagnózis felállításakor. A krónikus mieloid leukémiát csak ritkán diagnosztizálják a gyorsított fázis és a robbanásválság előrehaladott stádiumában. 2

A molekuláris válasz prognosztikailag döntő fontosságú

A CML terápia napjaink egyik legfontosabb célja a stabil mély molekuláris válasz (DMR) elérése.A jelenlegi ELN irányelvek szerint 2020-tól a mély molekuláris válasz 4 log csökkenést jelent a BCR-ABL transzkriptumokban vagy több meghatározva 11: MR 4 (BCR-ABL1IS ≤ 0,01%), MR 4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032%) vagy MR5 (BCR-ABL1 ≤ 0,001%) a BCR-ABL csökkenését írja le - Átírások 4, 4,5 vagy 5 log szinten.

Ez a meghatározás figyelembe veszi azokat a tanulmányi eredményeket, amelyek azt mutatták, hogy ezeket az alacsony log szinteket a második generáció 11, 12 TKI-jével érik el, és ez képezi az alapját a kezelési válasz értékelésének a nyomon követés részeként. 11.

Krónikus mieloid leukémia: A molekuláris válasz meghatározása 11

Azt a tényt, hogy a különösen mély remissziónak és a mély remisszió korai időpontjának nagy prognosztikai jelentősége van, megerősítették többek között a német CML vizsgálati csoport CML-IV vizsgálatának adatai:

Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR-ABL terhelés három hónapos kezelés után is> 10% vagy> 35% Ph + metafázis volt, már a korai szakaszban a nem megfelelő terápiás siker megnövekedett kockázatával kellett számolni.
Azoknál a betegeknél, akik BCR-ABL terhelést értek el> 1% -nál, vagy hat hónap elteltével nem érték el a teljes citogenetikai remissziót, nagy volt a progresszió kockázata 5
A 13-os kritikus küszöböt elérő betegek

A krónikus myeloid leukémia terápiája

TKI: Első választás a CML terápia

Az első választás a Ph + krónikus myeloid leukémia kezelésében egy (tirozin-kináz gátló (TKI)) alkalmazása. Első vonalbeli terápiára jóváhagyott az imatinib és a második generációs TKI nilotinib, bosutinib és dasatinib. A cél az, hogy minden érintett beteg normális életminőséggel maradjon életben. Kimutatták, hogy az első vonal második generációjának TKI-jai gyorsabb és mélyebb molekuláris remisszióhoz vezetnek (MR 4.5), és jobb hatékonyságot mutatnak az első generációs TKI Imatinib-hez képest. Ezért a jelenlegi irányelvekben a második generációs TKI-k is használhatók az első sorban ajánlott

Kezdetben a TKI előtt szükség lehet hidroxi-karbamid beadására a túlzottan emelkedett leukociták gyors csökkentésére. 1 Az interferon-a és a citarabin 16 kombinációja továbbra is szerepet játszhat a TKI-vel kombinált terápiákban.

A CML gyógyszeres terápiára adott választ hematológiai, citogenetikai és molekuláris remissziós kategóriák szerint értékelik, különösen a BCR-ABL1IS standardizált molekuláris monitorozásával. A figyelmeztetéseknek arra kell ösztönözniük a betegeket, hogy szorosabban kövessék figyelemmel, hogy időben át tudjanak állni a kezelés sikertelenségére. 17-én

A TKI terápiás válasz mérföldkövei a terápia minden egyes vonalára (BCR-ABL1IS-ben kifejezve) 11

CML kezelés kezelési kudarc esetén

A terápia sikertelensége, vagy az akcelerált fázisba való átjutás vagy robbanási krízis esetén a csontvelőben a sejt metafázisainak citogenetikai vizsgálatát, PCR elemzést és mutációs elemzést kell végezni. 17-én

A terápia sikertelenségében vagy progressziójában szenvedő betegek 50% -ának mutációi vannak a BCR-ABL kináz doménben. A mai napig több mint 100 különböző pontmutációt írtak le, amelyek az imatinib-rezisztenciához kapcsolódnak. A második generációs TKI-k esetében a rezisztencia mutációk spektruma lényegesen kisebb. 2

Az első vonalbeli TKI-val szembeni nem megfelelő válasz, rezisztencia vagy intolerancia után az irányelv azt javasolja, hogy váltsanak alternatív TKI-re a második és az azt követő terápia során. 2 A kezelés egyénileg a citogenetikai és molekuláris biológiai válaszon, a társbetegségeken, a mellékhatások spektrumán és a mutáció állapotán alapul. Ha a T315I rezisztencia mutáció jelen van, akkor ponatinib alkalmazása ajánlott.

Az optimális válasz, a figyelmeztetések és a kezelés sikertelenségének kritériumai megfelelnek az első vonalbeli terápia kritériumainak.

Terápia nélküli remisszió

Az European LeukemiaNet (ELN) 2020-tól hatályos irányelve szerint a tartósan mély molekuláris választ mutató CML-es betegeknél fontolóra lehet venni a TKI-kezelés abbahagyását a terápiamentes remisszió (TFR) elérése céljából. 11 A TFR koncepciója szintén része a DGHO 18 és az ESMO jelenlegi iránymutatásainak. 2

A DGHO iránymutatása szerint központi kritériumok, mint a TKI megvonási kísérlet minimális követelményei, az MR 4.5 és a stabil, mély molekuláris remisszió (MR4 vagy jobb) elérése, amelyek folyamatosan több mint 2 évig tartanak. 1 Remisszió mértéke, mint az első generációs TKI Imatinib esetében. 1.19

A TKI-kezelés leállításának minimumkövetelményei a DGHO ajánlása szerint 1

A TKI leállítása után az irányelv szoros ellenőrzéseket javasol: érzékeny, standardizált, kvantitatív RT-PCR az első félévben négy hetente, a második félévben hathetente, majd háromhavonta.

Az adatvédelmi jogainak gyakorlása és az Ön személyes adatainak Bristol-Myers Squibb GmbH & Co KG aA általi kezelésével kapcsolatos aggályainak vagy kérdéseinek kifejezése érdekében az [email protected] e-mail címen léphet kapcsolatba az EU adatvédelmi tisztviselőnkkel.

Ez a link a Bristol-Myers Squibb vállalatcsoport webhelyére vezet, amely más célt szolgálhat, olyan tartalmat tartalmaz, amely a hatályos törvények alapján nem biztos, hogy minden közönség számára megfelelő, vagy amelyekre más feltételek vonatkoznak. A Bristol-Myers Squibb javasolja, hogy ellenőrizze, hogy Ön a célközönség, és hogy a webhelyhez való hozzáférése megfelel az alkalmazandó törvényeknek és előírásoknak, mielőtt belépne az ilyen weboldalakba. Ha folytatni szeretné, kattintson az "OK" gombra, különben kattintson a "Mégse" gombra.

Jogi okokból csak az egészségügyi szakemberek és az újságírók tagjai látogathatják a termékekkel kapcsolatos weboldalakat.

jelentkezzen be most

Kérjük, erősítse meg, hogy egy orvosi szakma tagja, és megfelel ezeknek a követelményeknek a bejelentkezéssel a DocCheck fiókba.