Diffúz örökletes gyomorrák (HDGC) - CDH1 mutációk - Synevo
Általános információk és ajánlások a genetikai teszt elvégzéséhez
A gyomorrák világszerte a negyedik leggyakoribb rák és a második fő oka a rákos halálozásnak, évente körülbelül 700 000 halálesettel.
A gyomorrák eseteinek legfeljebb 90% -a szórványos, a környezeti tényezők fontos ok-okozati szerepet játszanak, mint például az étrend és a Helicobacter pylori fertőzés. Sporadikus gyomortumorok több szakaszból álló folyamat révén fejlődnek ki, amelynek során a krónikus gyomorhurut atrófiához, majd bélmetapláziához és végül diszpláziához vezet; a daganatok általában exofiták, gyakran fekélyesek és a gyomor disztális részén helyezkednek el.
A gyomortumoros betegek fennmaradó 10% -ának családi formája van, és 3% -uk dominánsan autoszomális úton terjed, fokozott penetranciával. Az örökletes gyomorrák hajlamos a diffúz növekedési mintázatra, rosszul differenciált sejtekkel, amelyek behatolnak a gyomor falának nyálkahártyájába, és megvastagodnak (plasztikus vonal), anélkül, hogy külön masszát képeznének, és nem mutatnak prekurzor szövettani elváltozásokat. Mivel a sejtek mucinot tartalmaznak, és a mag excentrikusan helyezkedik el, gyakran "pecsétgyűrűs" sejteknek nevezik őket. A gyomorrák számos örökletes rákhajlam-szindrómával társult, mint például a nonpolyposis örökletes vastagbélrák (NHPCC/Lynch-szindróma), a családi adenomatózus polipózis, a Peutz-Jeghers-szindróma és az örökletes gyomorrák (HDGC) 1; 6 .
Az örökletes diffúz gyomorrák örökletes autoszomális domináns szindróma, amely fokozott hajlamot okoz a diffúz gyomorrákra, a betegek 30-50% -ánál inaktiváló mutációk vannak a kódoló génben. kadherin E, CDH1. Az eddigi vizsgálatok becslése szerint a diffúz gyomorrák 80 éves korig a kumulatív kockázata a CDH1 mutációval rendelkező embereknél körülbelül 67% a férfiaknál és 83% a nőknél. Ezenkívül a nőknek 20-40% -os kockázata van a lobularis emlőrák kialakulásának. A diffúz örökletes gyomorrák megjelenésének átlagos életkora 38 év, 14-69 év közötti tartományban. A legtöbb rák 40 éves kor előtt fordul elő. A kezdet életkora változó a családok között és ugyanazon családon belül is.
A gyomorrák előfordulása jelentős különbségeket mutat nemzetközileg. A gyakoriság magasabb Japánban (80 eset 100 000-re) és Kelet-Ázsiában, de Kelet-Európában és Latin-Amerika egyes részein is. Bár Japánban és Kínában a gyomorrák előfordulása magasabb, a CDH1 gén legtöbb mutációját az európai populációkban találták.
A CDH1 gén mutációi szintén társultak az extragasztrikus daganatokhoz - mell- és esetleg kolorektális lobularis rákhoz. Meg kell azonban jegyezni, hogy az eddig jelentett HDGC családok kétharmadában nincsenek csíravonal CDH1 mutációk. Ez a megállapítás részben tükrözi a jelenlegi detektálási technikákkal járó eredendõ korlátozásokat, de utal más gének létezésére is, amelyek HDGC 1-t okozhatnak; 4 .
A CDH1 (Cadherin 1) nevű kadherin E gént Berx és munkatársai 1995-ben klónozták, a 16q22.1 kromoszómán található és 16 exonnal rendelkezik. A mai napig körülbelül 100 mutációt jelentettek a CGDE-ben szenvedő családokban. A mutációk leggyakoribb típusai az inszerciók és a kis deléciók, amelyek kb. 35% -ot tesznek ki (1003C> T, 1901C> T és 1137G> A), értelmetlen mutációk (16%) és exonikus deléciók (5%). Ezen fő mutációk mellett két másik variáns, -160 C → A és 163 + 37235G> A, társulnak a HDGC fokozott kockázatával, bár ezek a genetikai rendellenességek ritkán vesznek részt a család aggregációjában. Nincs specifikus, mutációkra hajlamos terület, ezek eloszlanak a gén teljes hosszában, és nincs összefüggés a fenotípus és a CDH1 mutációk típusa között.
A gén a kadherin E prekurzorát kódolja, egy 135 kDa polipeptidet. Gyorsan feldolgozzák az érett 120KDa formát, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a hámszövet normál architektúrájának fenntartásában. A Caderin E a cadherin család, a transzmembrán glikoproteinek tagja. Valójában ez a fehérje egy transzmembrán homodimer, amely közvetíti a kalciumfüggő sejt-sejt kölcsönhatást, elengedhetetlen az epitheliális sejtek polaritásának megteremtéséhez és fenntartásához. A fehérje aktivitása a sejtadhézióban függ a citoszkeleton aktinnal való kapcsolatától a cateninek (α-, β- és γ-) 2; 4; 5 nevű fehérjék révén. .
Számos emberi karcinóma (bőr, fej és nyak, mell, tüdő, pajzsmirigy, gyomor, vastagbél és petefészek) csökkent normális sejtekhez viszonyítva a kadherin E expresszióját. A kadherin E expresszió elvesztése és a tumorgenezis közötti ok-okozati hatást carcinoma sejtvonalak és transzgénikus modellek segítségével igazolták. A vizsgálatok alátámasztják a kadherin E/catenin komplex fontos szerepét mind az invázió, az áttétek elnyomásában, mind a proliferáció gátlásában. A kadherin E expressziójának elvesztése a legtöbb diffúz gyomorrákban és a lobularis emlődaganatokban tapasztalható, de a sporadikus gyomor-, bél- és ductalis emlődaganatokban ez a kifejezés normális.
A betegség tünetei a korai szakaszban nem specifikusak, és ha jelen vannak, az érintett emberek és az orvosok is figyelmen kívül hagyják őket. A tünetek jelentkezésekor a betegek a betegség előrehaladott stádiumában vannak. Ezek közé tartozik a hasi fájdalom, hányinger, hányás, dysphagia, étkezés utáni teltség, étvágytalanság és fogyás. A gyomorrák késői szakaszában tapintható tömeg figyelhető meg. A metasztázisok hepatomegalia, sárgaság, ascites, bőrcsomók és törések.
Korán megjelenő diffúz gyomorrák esetén, azaz a gyomor falába való behatolás előtt az ötéves túlélési arány meghaladhatja a 90% -ot. Ha azonban a diagnózist előrehaladott stádiumban állapítják meg, a túlélés öt év alatt kevesebb, mint 20% 4 .
A HDGC kockázatának kitett tünetmentes felnőttek genetikai tesztelését csak olyan embereknél végzik, akiknek közeli hozzátartozója van betegségt okozó CDH1 mutációval, és általában a tesztet megelőző interjúkat foglalja magában, amelyekben a vizsgálat indokaira van szükség, a beteg egyéni ismereteit tárgyalják. a betegség ezen formájáról és a pozitív vagy negatív tesztek eredményeinek lehetséges hatásáról 4 .
Brooks-Wilson és munkatársai 42, HGGC-ben szenvedő család tanulmányában több kritériumot állapítottak meg, amelyeket figyelembe kell venni a genetikai tesztek javaslata során. Ezek a felülvizsgált kritériumok felváltják a Nemzetközi Gyomorrák-konzorcium (IGCLC) által korábban megállapított kritériumokat, és Észak-Amerikában, Észak-Európában és más olyan régiókban alkalmazhatók, ahol alacsony a gyomorrák előfordulási gyakorisága, de nem érvényesek a magas előfordulási gyakorisággal rendelkező régiókban, mint pl. Japán és Korea. A hat kritérium a következő:
1. Két vagy több gyomorrák olyan családban, ahol legalább egy diffúz gyomorrák diagnosztizálható 50 éves kor előtt.
2. Három vagy több gyomorrákos eset egy családban, bármely életkorban diagnosztizálva, legalább egy dokumentáltan diffúz gyomorrák esetén.
3. Diffúz gyomorrák diagnosztizált személy 45 éves kora előtt.
4. A diffúz gyomorrákban és a lobularis emlőrákban egyaránt diagnosztizált személy.
5. Az egyik családtag diffúz gyomorrákot diagnosztizált, egy másik pedig lobuláris emlőrákot.
6. Az egyik családtag diffúz gyomorrákot diagnosztizált, egy másik pedig a "gyűrűzárt" sejt vastagbélrákot 4 .
A 18 év alatti emberek genetikai vizsgálata mindig is vitatott kérdés volt. Mivel 18 éves kor alatt CGDE-vel diagnosztizált embereken végeztek vizsgálatokat, javasolták az irodalomban említett, azonos korú kiskorúak tesztelését a gyomorrák kezdetének legkisebb életkorával. Ez a szabály igyekszik maximalizálni a gyermekek számára nyújtott előnyöket, minimalizálni a kockázatokat. Általánosságban elmondható, hogy a szülőknek a magas kockázatú tünetmentes gyermekek vizsgálatára irányuló kérése tanácsadást igényel mind a szülők, mind a gyermekek számára 4 .
A CDH1 mutáció kockázatának nagy kockázatú terhes nőknél a prenatális diagnosztizálás az amniocentézissel nyert magzati sejtekből kivont DNS elemzésével lehetséges, amelyet általában a vemhesség körülbelül 15-18 hetében hajtanak végre, vagy a chorionus villus biopsziát körülbelül 10-12 hetes korban. terhesség. A betegséget okozó mutációkat azonosítani kell a prenatális vizsgálat előtt az érintett családtagnál 4 .
Begyűjtött minta - vér jön 3 .
Betakarítási konténer - antikoagulánsként EDTA-t tartalmazó vakutainer 3 .
Betakarított mennyiség - 5 ml vér 3 .
Az elutasítás okai megpróbálni - heparin antikoagulánsként történő alkalmazása; koagulált vagy hemolizált minták 3 .
Tesztstabilitás - 7 nap 2-8ºC-on 3 .
Módszer - az összes CDH1 gén exon 3 szekvenálása .
Az eredmények jelentése és értelmezése
Beszámolunk a CDH1 génben és a 3. genotípusban detektált mutációkról .
A HDGC dominánsan autoszomális úton terjed. A diffúz gyomorrákban szenvedő gyermekek minden gyermekének 50% -os kockázata van a CDH1 mutáció öröklésének.
A diffúz gyomorrákra hajlamos CDH1 mutációval rendelkező emberek többségében ezt az egyik szülő örökli. Lehetséges, hogy az a szülő, akitől a mutációt örökölték, a hiányos behatolás miatt nem kapta meg a betegséget. De novo mutációkról nem számoltak be.
Az érintett testvérek kockázata a szülők genetikai állapotától függ. Ha egy szülőt érint vagy CDH1 mutációja van, annak 50% annak a kockázata, hogy átterjed a gyermekekre 4 .
A betegséget okozó CDH1 mutációk fokozott behatolása miatt az ezeket a mutációkat hordozó tünetmentes egyének bekerülnek egy primer prevenciós vagy periodikus endoszkópos monitorozási programba. Mivel az endoszkópia nyomon követése nem hatékony a HDGC korai felismerésében, a teljes megelőző gasztrektómia a legjobb megelőző intézkedés. CDH1 mutációt hordozó, tünetmentes személyeknél, akik profilaktikusan teljes gasztrektómián estek át, a reszektált gyomor diffúz gyomorrákjának kis gócait mutatta, amelyeket a hisztopatológiai vizsgálat során nem sikerült kimutatni endoszkópián; ezekben a helyzetekben a gasztrektómia gyógyító és nem profilaktikus volt.
A műtétet a CDH1 mutációk hordozóinak ajánlják 5 évnél fiatalabb korban, mint a család legfiatalabb gyomorrákos személye. Azokat az embereket, akik nem értenek egyet a profilaktikus gasztrektómiával, évente kétszer kell kromoendoszkópiával ellenőrizni, a nőstényeket pedig rendszeresen monitorozni kell az emlőmirigy MRI-jével. .
1. Aparna Mukherjee, Thomas McGarrity, Kevin Staveley-O’Carroll, Francesca Ruggiero és Maria J. Baker. Örökletes diffúz gyomorrák: a profilaktikus gasztrektómia életmentő potenciálja. In Commun Oncol, 6: 41–45, 2009.
2. F. Graziano, B. Humar2 és P. Guilford. Az E-kadherin gén (CDH1) szerepe a diffúz gyomorrák érzékenységben: a laboratóriumtól a klinikai gyakorlatig. In Annals of Oncology 14: 1705–1713, 2003.
3. Synevo Laboratórium. Az alkalmazott munkatechnika konkrét hivatkozásai 2010. Ref.
4. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, örökletes diffúz gyomorrák, génértékelések, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Referencia típusa: Internetes kommunikáció.
5. Parry Guilford, BostJan Humar, Vanessa Blair. Örökletes diffúz gyomorrák: a CDH1 csíravonal mutációinak átültetése a klinikai gyakorlatba. In Gyomorrák, 13: 1–10, 2010.
6. Robin M. Cisco, James M. Ford, Jeffrey A. Norton, Örökletes diffúz gyomorrák, Genetikai tesztelés következményei a szűrés és a megelőző műtétek számára. In Cancer 2008; 113 (7 kiegészítés): 1850–6.