Down-szindróma - új terápiás perspektívák gyógyszertudományok
Jean Maurice Delabar *
Funkcionális és adaptív biológiai egység (BFA), EAC CNRS 4413, Université Paris Diderot, 3, rue Marie-Andrée Lagroua-Weill-Hallé, Lamarck épület, 75205 Párizs, Franciaország
A 21. triszómiát először a XIX. Század közepén írták le szindrómának, és száz évvel később egy kromoszóma-rendellenességgel társították: ennek a szindrómának a legfontosabb jellemzője a változó intenzitású mentális retardáció. A molekuláris feltérképezés és a DNS-szekvenálás lehetővé tette a 21. kromoszóma géntartalmának azonosítását. A molekuláris kvantitatív elemzések azt mutatták, hogy a triszómia a triplikált gének nagy részén túlzott expressziót vált ki, és deregulálja a nem HSA21 géneket is tartalmazó útvonalakat. Az ortológ géneket túlzottan expresszáló egérmodellek fiziológiai leírásával együtt ezek az adatok hipotézisek kidolgozását tették lehetővé a kognitív károsodás okáról. Ezekből a hipotézisekből és egérmodellek felhasználásával ma már meg lehet becsülni a különböző terápiás stratégiák hatékonyságát. Ez a cikk ezeket az új perspektívákat tekinti át a HSA21 RNS-ek vagy a HSA21 fehérjék szintjét célzó stratégiákból kiindulva; majd a sejtciklus útvonalaiban részt vevő fehérjék vagy a szinaptikus plaszticitást szabályozó fehérjék aktivitását célzó módszereket ír le. Ígéretes, hogy a specifikus géneket vagy specifikus útvonalakat célzó stratégiák már pozitív eredményeket hoznak.
Az egérmodellekben megvalósított különböző terápiás stratégiák által megcélzott fő utak. Ezen molekulák többsége a membránreceptorokra hat, kivéve az EGCG-t, amely mind a citoszolos, mind a nukleáris fehérjét, a Dyrk1a-t megcélozza.
Prozac ® és neurogenezis (1. ábra és 2). A Ts65Dn egereknél megfigyelt memória- és tanulási deficit mechanizmusainak kutatása arra késztette egyes szerzõket, hogy felmérjék a dentate gyrus neurogenezisét. A neurogenezis csökkenését találták az euploid állatokhoz képest. Az antidepresszánsok (például a Prozac ®, más néven fluoxetin) krónikus beadása segít ellensúlyozni a stressz és a depresszió által kiváltott negatív viselkedési szempontokat azáltal, hogy a szerotonin receptorra hat és a neurogenezist fokozza. Annak megállapítására, hogy az antidepresszánsok által kiváltott neurogenezis hatékony-e a Ts65Dn egerekben is, egy csapat hosszabb ideig (24 napig) fiatal Ts65Dn egereket (2,5 hónap) kezelt fluoxetinnel. Ezek a szerzők a neurogenezis jelentős növekedéséről számolnak be a hippocampusban [12].
Terápiás tesztekben alkalmazott molekulák egérmodellekben. Fluoxetin: A fluoxetin-hidroklorid antidepresszáns gyógyszer, amelyet depresszió kezelésére használnak. Ez egy szelektív szerotonin újrafelvétel gátló. Pentilenetetrazol: Cardiazolnak vagy PTZ-nek is nevezik, ez egy GABA antagonista. Szív- és légzésserkentőként használták. Droxidopa: Az L-treo-dihidroxi-fenil-szerin pszichoaktív szer, amely noradrenalinná (vagy norepinefrinné) alakul át. Memantin: Az Alzheimer-kór kezelésében kínált hatóanyag, amely az NMDA receptorok blokkolásával működik. Epigallocatechin-gallát: a zöld teában található katekinek közül a legelterjedtebb; antioxidáns aktivitását felismerik, és rákellenes szerként tekintenek rá.
Szinaptikus plaszticitási fehérjék
GABAerg útvonalak. Korábbi kutatások szerint a Ts65Dn egerek kognitív hiányai nem a neuroanatómia kirívó rendellenességei, hanem az agy gerjesztő szinapszisainak számának szelektív csökkenése és a szinaptikus kapcsolat megfelelő változásai. Ezeket az eredményeket tanulmányok igazolják in vitro bemutatva, hogy a γ-aminovajsav (GABA), az egyik fő neurotranszmitter és neuromodulátor, feleslege a gátlás feleslegét okozza, ami a hosszú távú potencírozás tulajdonságainak romlásának felel meg, például a Ts65Dn egérnél megfigyelteknél (1.ábra). Ha nem-epileptogén dózisú pikrotoxint, egy nem kompetitív GABA-antagonistát adnak be, az objektumfelismerési folyamat memóriajavulása figyelhető meg. Egy kezelés per os ebben a tesztben is hatékony. Egy másik tanulmány Morris vízlabirintusával értékelte a pentilenetetrazollal (PTZ) végzett kezelés utáni térbeli tanulást, és kimutatta, hogy a pentilenetetrazol (PTZ) szintén javítja a teljesítményt (késleltetési idő a platform eléréséhez), ennek ellenére a motoros funkciók károsodásával [13, 14].
Norepinefrin útja (1. ábra). A Ts65Dn egerekben megfigyelt hiányok vizsgálata, valamint az Alzheimer-kórban és a Down-szindrómában szenvedő betegek vizsgálata noradrenalin-hiányra utal, ami a kontextus szerinti tanulás hiányát eredményezné. A Ts65Dn egerek agyán végzett közvetlen mérés hatékonyan mutatja a noradrenalin csökkent mennyiségét. A droxidopa, egy szintetikus aminosav, amelyet egy enzim metabolizál a noradrenalin-tartalmú idegsejtekben, megnöveli a hippocampus neurotranszmitterét. Ez a feldolgozás javítja a kontextus memória tesztjeiben feldolgozott Ts65Dn egerek teljesítményét. A szervezetben található droxidopa mellékhatásainak leküzdése érdekében a tanulmány szerzői azt javasolják, hogy párosítsák a droxidopa alkalmazását, amely behatol a vér-agy gátba, a karbidopával, amely a droxidopa metabolizmusát lehetővé tevő enzim inhibitora, amely viszont nem ne lépje át ezt az akadályt [15].
NMDA receptorok és a memantin beadása
Az NMDA receptorok (NMDAR) molekuláris kontrollt gyakorolnak a szinaptikus plaszticitás felett, mert aktiválva ioncsatornákat nyitnak. A HSA21 két génjének együttes hatása, DSCR1 (Down-szindróma jelölt régió-1, más néven RCAN1) és DYRK1A, csökkent kalcineurin aktivitáshoz és az NMDAR nyitási idő átlagos növekedéséhez vezet. A memantin, egy nem kompetitív NMDAR antagonista, részben helyreállíthatja az NMDAR fiziológiás működését, és javíthatja az állatok tanulását és memóriáját. (1.ábra). A kontextuális memória tesztelésének paradigma (félelemkondicionálás) javított teljesítményt mutat a Ts65Dn egerekben memantint tartalmazó sóoldattal injekciózva [16].