EbM GLP-1 receptor agonisták - új csodaszer a 2-es típusú cukorbetegség online kezelésére
Az elmúlt két évben számos randomizált, kontrollált végpontvizsgálatot tettek közzé injektálható GLP-1 receptor agonistákról (GLP-1-RA vagy GLP-1 analógok). Ajánlott ezeket a készítményeket rutinszerűen alkalmazni a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, ha az életmód megváltoztatásával és a metforminnal nem lehet kielégítő anyagcsere-kontrollt elérni.?
A metformin kivételével gyakorlatilag az összes többi antidiabetikus gyógyszerrel szemben egyértelmű bizonyíték van a GLP-1-RA előnyére a kardiovaszkuláris végpontok tekintetében, amelyek terápiás kísérletet indokolttá tesznek, különösen fiatalabb, nagyon túlsúlyos betegek és kardiovaszkuláris betegségekben szenvedők esetében. A pozitív hatásokat azonban a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, például az émelygés és a hányás, magas aránya fizeti ki, ami a placebóhoz képest körülbelül minden 20. betegnél a kezelés leállításához vezet. Az előnyök és kockázatok végső értékelése jelenleg nem lehetséges, tekintettel a hosszú távú adatok hiányára.
háttér
2006-ban az EMA jóváhagyta az exenatidot (Byetta ®), az első injekciós inkretin utánzót. A gyógyszer 2007-ben került a német piacra. Ez egy 39 aminosavból álló polipeptid, amely eredetileg az észak-amerikai rákfélék nyálából származik, és ma biotechnológia segítségével gyógyszerként állítják elő. Polipeptidként a gyógyszert azért kell beadni, mert orálisan adva az emésztőrendszer peptidázai elpusztítják. Szerkezetileg hasonlít a szervezet saját glukagonszerű peptidjéhez 1 (GLP-1), egy vékonybél hormonhoz, amely serkenti a glükózfüggő szintézist és az inzulin felszabadulását a béta sejtekből, és ugyanakkor csökkenti a glükagon felszabadulását. Ezenkívül a GLP-1 gátolja a gyomor kiürülését és a gyomorsav szekrécióját, és csökkenti az étvágyat. Ez támogatja a fogyást [1].
Különböző hasonló anyagokat fejlesztettek ki. A liraglutidot Victoza ® márkanév alatt hagyják jóvá cukorbetegség kezelésében, és nagyobb adagokban, mint a Saxenda ® fogyás esetén. Az albiglutid és a dulaglutid 2014-ben és 2015-ben Eperzan ® és Trulicity ® néven jelent meg a német piacon. Az exenatiddal és a liraglutiddal ellentétben mindkét gyógyszert csak hetente egyszer kell beadni. Bydureon ® márkanév alatt ma már készül egy exenatid készítmény, amelyet csak hetente kell alkalmazni. A lixisenatidet 2014-ben hagyták jóvá, de a szövetségi vegyes bizottság negatív értékelése miatt mindössze egy hónap után kivonták a német piacról. A szemaglutid jóváhagyása hamarosan várható.
Egy 2011-es Cochrane-felülvizsgálat során megállapították, hogy a GLP-1-RA típusú inkretin-utánzók mérsékelt vércukor- és HbA1c-csökkenést mutatnak, és jótékony hatást gyakorolnak a testsúlyra a túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél [2]. A felülvizsgálat 17 randomizált, kontrollált vizsgálatot tartalmazott, amelyek időtartama legfeljebb 26 hét volt. Az átlagos HbA1c-csökkenés 0,5–1% volt a placebóhoz képest, és nagyjából ugyanolyan nagyságrendű, mint egy szulfonilkarbamid adása esetén. A testtömeg 0,5–2 kg-kal csökkent a placebóhoz képest.
A legfontosabb nemkívánatos hatások az émelygés, hányás és hasmenés, amelyek elsősorban a kezelés első heteiben jelentkeznek. A hipoglikémia kockázata alacsony. 2011-ben közzétették az FDA nemkívánatos gyógyszerekről szóló elemzését, amelyben az inkretin utánzó szerek bevitelével hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigy-karcinóma és pajzsmirigyrák felhalmozódását figyelték meg [3]. Az FDA adatbázisa azonban szubjektív egyedi esetekből áll, és nincs bizonyíték a gyógyszer és az esemény közötti kapcsolatra. A GLP-1-RA és a hasnyálmirigy-gyulladás vagy a rák közötti kapcsolatot nem erősítették meg sem az eddig rendelkezésre álló randomizált, kontrollált vizsgálatok, sem retrospektív megfigyelési vizsgálatok (lásd alább). Mindazonáltal a még mindig rövid megfigyelési idő miatt óvatosság ajánlott, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében pozitív a hasnyálmirigy-gyulladás, és a családban pozitív a C-sejtes karcinóma vagy a 2-es típusú multiplex endokrin neoplazia [4].
Most felmerül a kérdés, hogy a GLP-1 receptor agonisták a HbA1c és a testsúly csökkentése mellett pozitívan hatnak-e a 2-es típusú diabetes mellitusban a beteg szempontjából releváns eredményre is, és vajon ezeket a terápia új standardjának kell-e tekinteni?.
Mód
Nem szisztematikus Pubmed keresést végeztünk a következő PICO kérdéssel, amely során csak randomizált, kontrollált vizsgálatokat vettünk figyelembe: 2-es típusú diabetes mellitusban (P) szenvedő betegeknél a GLP-1-RA (I) adása a placebóhoz képest vagy Szokásos gondozás (C) az eredmény javítása érdekében (O), ahol ezt minden okú halálozásként, kardiovaszkuláris mortalitásként, kardiovaszkuláris eseményekként (szívroham, stroke) vagy ezeknek a végpontoknak a kombinációjaként határozták meg.
Eredmények
Négy befejezett, randomizált, kontrollált végpontvizsgálatot azonosítottunk, az egyiket lixisenatiddal (ELIXA), liraglutiddal (LEADER), szemaglutiddal (SUSTAIN-6) és exenatiddal (EXSCEL), valamint egy folyamatban lévő vizsgálatot dulaglutiddal (REWIND).
ELIXA
VEZETŐ
2016-ban publikálták a 9340 beteggel végzett LEADER-tanulmányt, amely 3,5 éves megfigyelés után a liraglutid kedvező hatását mutatta ki a placebóval összehasonlítva az elsődleges összetett végpont (kardiovaszkuláris halál, miokardiális infarktus és stroke) tekintetében (HR 0,87, 95% CI 0,78–0,97, abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,5%/kezelési év, az [NNT] kezeléséhez szükséges szám = 40 ötéves kezelés alatt [6]. Minden okból bekövetkező mortalitás (HR 0,85, 95% CI 0,74–0,97, ARR 0,4%/év kezelés, NNT = 50 öt évig tartó kezelés) és mikrovaszkuláris események (különösen nephropathia, ARR 0,3%/év) A kezelés éve, NNT = 66 a kezelés öt évére) csökkentek a liraglutid csoportban. A LEADER vizsgálatban részt vevő betegek több mint 80% -ánál a vizsgálat kezdetén a 3. vagy annál magasabb stádiumú kardiovaszkuláris betegség és/vagy veseelégtelenség volt. A túlsúly nem volt előre meghatározott inklúziós kritérium, de a vizsgált populáció átlagos BMI-je 32,5 kg/m² volt. A kezelés előnye szignifikánsan nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél a testtömeg-index> 30 kg/m², fiatalabb betegeknél (5 éves korig, és azoknál a betegeknél, akiknek vesefunkciója megmaradt [GFR ≥ 60 ml/perc]).
VISSZATEKERÉS
Türelmetlenül várják, hogy a végpontvizsgálatok eddigi pozitív, de néha ellentmondó eredményei igazolhatók-e a jelenleg folyó további nagyszabású tanulmányban. A REWIND-ben a dulaglutidot és a placebót 24 ország 9901 betegén tesztelték. A betegek vagy szív- és érrendszeri betegségben szenvednek (31%), vagy magas a szív- és érrendszeri kockázatuk. Ismételten az elsődleges végpont a kardiovaszkuláris halál, a nem halálos szívinfarktus és a nem halálos stroke együttese. A tanulmány az NCT01394952 alatt van bejegyezve, és a vizsgálati protokollt és az alapadatokat már közzétették [9].
Meta-elemzés
Az eddig elkészült és közzétett végpont tanulmányokat egy nemrégiben közzétett metaanalízis foglalta össze. A mind a négy vizsgálat közös összetett végpontját tekintve 10% -os relatív kockázatcsökkenés (RR) (HR 0,90, 95% CI 0,82–0,99) és 13% -os RR a kardiovaszkuláris mortalitás (HR) 0,87, 95% CI 0,79-0,96) és 12% minden okból bekövetkező halálozás esetén (HR 0,88, 95% CI 0,81-0,95). A súlyos nemkívánatos események, például a hasnyálmirigy-gyulladás vagy a karcinóma tekintetében a metaanalízisben sem találtak különbséget.
következtetés a gyakorlatra
A megfelelő hosszú forgalomba hozatalt követő megfigyelések még nem állnak rendelkezésre elegendő mennyiségben ahhoz, hogy megbízhatóan rögzítsék a még ritkább súlyos mellékhatásokat. Ezért, noha a jogerős ítélet még nem lehetséges, mégis meg kell állapítani, hogy a GLP-1-RA a tanulmányok jelenlegi állása szerint a legígéretesebb újabb antidiabetikus szer. A kardiovaszkuláris végpontok, valamint a testsúlycsökkenés és az anyagcsere-kontroll szempontjából lényegesen kedvezőbb hatások érhetők el, mint az orális antidiabetikus gyógyszerekkel. Még a metforminnal általánosan ajánlott első vonalbeli kezelés esetében sem áll rendelkezésre szilárdabb vizsgálati bizonyíték. A GLP-1-RA pozitív hatásait azonban a gyomor-bélrendszeri mellékhatások viszonylag gyakori előfordulása fizeti ki, különösen a kezelés kezdetén. A kezelési kísérlet azonban indokoltnak tűnik, ha a metformin önmagában nem képes elérni a megfelelő anyagcsere-szabályozást, különösen fiatalabb, nagyon túlsúlyos betegeknél és kardiovaszkuláris betegségekben.
irodalom
1. Nyomtató DJ, Nauck MA. Az inkretin rendszer: glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták és dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok 2-es típusú cukorbetegségben. Lancet 2006; 368: 1696-705
2. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Glükagon-szerű peptid-analógok a 2-es típusú cukorbetegség mellitusában. Cochrane Szisztematikus Vélemények Adatbázisa 2011, 10: CD006423. http://doi.wiley.com/10.1002/146518 58.CD006423.pub2 (utolsó hozzáférés: 2018. január 16.)
3. Elashoff M, Matveyenko AV, Greed B, Elashoff R, Butler PC. Hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigy- és pajzsmirigyrák glükagonszerű peptid-1 alapú terápiákkal. Gasztroenterológia 2011; 141: 150-6
4. Prasad-Reddy L, Isaacs D. A GLP-1 receptor agonisták klinikai áttekintése: hatékonyság és biztonságosság cukorbetegségben és azon túl. Drugs Context 2015; 4: 1–19
5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R és mtsai. Lixisenatid 2-es típusú cukorbetegségben és akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57
6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K és mtsai. Liraglutid és kardiovaszkuláris eredmények 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2016; 375: 311-22
7. Marso SP, Bain SC, Consoli A és mtsai. Szemaglutid és kardiovaszkuláris eredmények 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44
8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ és mtsai. A heti egyszeri exenatid hatása a 2-es típusú cukorbetegség kardiovaszkuláris kimenetelére. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39
9. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR és mtsai. A cardiovascularis események kutatása egy heti INcretin in Diabetes (REWIND) vizsgálatban résztvevők tervezése és kiindulási jellemzői a dulaglutid kardiovaszkuláris hatásaival kapcsolatban. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 42-9
10. Bethel MA, Patel RA, Merrill P és mtsai. Szív- és érrendszeri eredmények glükagonszerű peptid-1 receptor agonistákkal 2-es típusú cukorbetegségben: metaanalízis. Lancet Diabetes Endocrinol 2017: pii: S2213-8587 (17) 30412-6