Érvényességi terület Tumor Center gepag-elisabethinen Tumor Betegségek Központja OKL BHS Linz KH
1 A GEP-NEN gyomor-bélrendszeri neuroendokrin daganatok készítette: Ellenőrizte: Műszaki engedély: OA Dr. Uwe Fröschl (OKL Eli); OA Dr. Josef König (OKL Eli); OA Dr. Wolfgang Ulbrich (SR); Prim. Dr. Josef Dierneder (OKL Eli); OA Dr. Ratislav Synak (SK VB) OA Dr. Michael Girschikofsky (OKL ELi); Prim. Dr. Johannes Andel (SR); Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Függer (OKL Eli); Prim. Dr. Peter Panholzer (SK VB); Prim. Univ.-Prof. Dr. Werner Langsteger (OKL BHS); FA Dr. Ulrich Popper (OKL BHS) OA Dr. Uwe Fröschl ngruppe Protocol v Revision v Ez a felsorolt szervezetek diagnózisának és terápiájának alapja, és nem állítja, hogy teljes. Ezen túlmenően a mindenkori szakmai társaságok által meghatározott minőségi előírásokat be kell vonni a technika állásának megfelelően. 1/44 oldal
7 2.1.1 A gasztroenteropancreatikus rendszer NEN 1980/2000/2010. Számú WHO-besorolásainak összehasonlítása. A PanNEN-k WHO-s osztályozása és osztályozása 2017. évi 7. oldal
8 2.1.3 A WHO 2017. évi osztályozása: Endokrin szervek (hasnyálmirigy) daganatai Ez a besorolás jelenleg a hasnyálmirigyre vonatkozik, de érdemes megfontolni a többi GEP-re is. 2.2 Előzetes megjegyzések a GEP-NEN diagnózisához A neuroendokrin neopláziával kapcsolatos minden vizsgálatot ki kell egészíteni az örökletes betegség összefüggésében. Lásd a 4.2 fejezetet. A 3. fokozatú betegségek diagnosztizálásának sajátosságai PET vizsgálat esetén FDG-PET-t kell kérni minden differenciálatlan NEN esetén. A megfelelő tumormarkereket neuron-specifikus enoláz (NSE) egészíti ki. 8. oldal 44-ből
9 3 Kezelési terv A VK folyamatábrájának kulcsa. Haladásszabályozás ECLom enterochroma, mint Om = gastrinoma NEN. Neuroendokrin neoplasia.Neuroendokrin daganat = G1 + G2 NEC.Neuroendokrin carcinoma = G3 PRRT. Peptid radioreceptor terápia = Radionuklid transzplantáció TX.Tomatoterápia Analógok IFN. Interferon PD . Progresszív betegség 3.1 A gyomor neuroendokrin neoplazmáinak kezelési terve A gyomor neuroendokrin neoplazmáinak diagnosztikája Főbb tünetek Nincsenek vagy csak kevés tünet jelentkezik kis NEN-es vérzéssel nagyobb állományokban. Káros vérszegénység tünetei, ha vannak Carcinoid szindróma: o Flush o ödéma o könnyezés Asztma o Hasmenés szisztematika: A neuroendokrin gyomor neoplazmák klinikai-kóros jellemzői 9. oldal/44
10 Laboratóriumi vizsgálat Rutin belgyógyászati laboratórium (nátrium, kálium, kalcium, foszfát, kreatinin, glükóz, albumin, bilirubin, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; vérkép; TSH) Gastrin ChromograninA Anti-parietális sejt AK Anti-intrinsic factor AK Savszekréció elemzés Nem invazív technikai eljárások Röntgen mellkas 2 síkban Tüdőfunkciós teszt CT mellkas + CT has 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Echocardiogram szerotonintermeléssel. Daganatok Invazív technikai eljárások Endoszonográfia Esophagogastroduodenoscopy o A legnagyobb polipok biopsziája o 2 biopszia antrumból o 4 biopszia fundusból o 2 biopszia gyomor korpuszból 10. oldal/44
11 NEN gyomorosztályozás 11. oldal, 44
12 3.1.2 Eljárás a gyomor neuroendokrin daganatai számára, M A NEN gyomor utánkövetési gondozási rendszere, 12. oldal/44
13 3.2 A duodenum neuroendokrin neopláziáinak kezelési terve A duodenum neuroendokrin neoplasiáinak diagnosztikája Főbb tünetek Nincsenek vagy csak kevés tünet jelentkezik kis NEN-ben. Ismétlődő fekélyek gastrinomában Steatorrhoea, diabéteszes metabolikus helyzet, kolecisztolithiasis somatostatinomában Asztma o hasmenés diagnosztika története klinikai vizsgálat laboratóriumi vizsgálat o rutin belső laboratórium (nátrium, kálium, kalcium, foszfát, kreatinin, glükóz, albumin, bilirubin, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; vérkép; TSH) o Gastrin o Chromogranin A. Műszaki eljárások Rö-Thorax 2 szintben Felső hasi szonográfia Esophagogastroduodenoscopy Endoszonográfia CT vagy MRI In-111-Octreotid-Scintigraphy (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (opcionális) Echokardiogram szerotonin előállítással. Daganatok 134. oldal
14 NEN duodenum osztályozás, 144. oldal, 44. oldal
15 3.2.2. Eljárás a duodenum neuroendokrin neopláziáihoz, M0 1, figyelembe véve az életkort, az egyidejű betegségeket, a progresszió kinetikáját
16 3.2.4 A NEN duodenum utókövetési rendszere - nem működőképes A NEN duodenum gastrinoma nyomon követési rendszere
17 3.3 A hasnyálmirigy neuroendokrin neoplazmáinak kezelési terve A hasnyálmirigy neuroendokrin neoplazmáinak diagnosztizálása A legfontosabb tünetek nem funkcionális daganatokkal járó tünetek Nincsenek olyan tünetek, mint a sárgasággal járó kolesztázis, viszketés A funkcionális daganatokkal járó legfontosabb tünetek (lásd 4.1. Funkcionális hasnyálmirigy-szindróma, inzulinoma, éhomi hipoglikémia, o carcinoma VIPoma: WDHH-szindróma (vizes hasmenés, hypokalaemia) o Gastrinoma: kiújulás. Ulcera, hasmenés o Glucagonoma (nekrolitikus migrációs erythema) o Somatostatinoma (glükóz tolerancia zavara, kolelithiasis, hasmenés) Szisztematika Nem funkcionális daganatok o Funkcionális daganatok (kb. 50%) (kb. 25%) o gasztrinóma (kb. 15%) o glukagonoma o vipoma o szomatosztatin termelő tumor o szerotonint termelő tumor Diagnosztikai anamnézis klinikai vizsgálat laboratóriumi vizsgálat o rutin belső laboratórium (nátrium, kálium, kalcium, foszfát, kreatinin, glükóz, Albumin, bilirubin, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; vér bi ld; TSH) o gasztrin o kromogranin A o inzulin o peptid o pro inzulin o VIP o glukagon o kalcitonin o hasnyálmirigy-polipeptid (PP) o szomatosztatin o ha szükséges éhomi teszt 17. oldal 44
18 Műszaki eljárások Röntgen mellkas 2 síkon Felső hasi szonográfia Endosonográfia CT vagy MRI echokardiogramma szerotonint termelő daganatokkal In-111-oktreotid szcintigráfia (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (opcionális) Ha szükséges angiográfia kalciummal -Stimuláció és transzhepatikus vérvétel További diagnosztika hiperszekréciós szindróma (funkcionális NEN) esetén Def.: A NEN ezen alcsoportjában klinikailag a kóros hormon túlszekréció következtében fellépő hormonhatásra helyezik a hangsúlyt, amely a megfelelő osztályozás alapja is. A TNM osztályozás szabályai is érvényesek. Megfelelő diagnosztikát kell végezni, ha fennáll a hormonális aktivitás klinikai gyanúja. Daganat típus Hormonklinika Helyszín diagnosztika Áttét aránya Gastrinoma Gastrin Ulcera, hasmenés Hasnyálmirigy, duodenum gastrin, szekretin teszt 60-90% Insulinoma Insulin Hypoglykaemia Hasnyálmirigy Inzulin, C-peptid, proinsulin, éhségvizsgálat 10% VIPom VIP Vizes hasmenés Diabetes Glucagon Glagon Glagonom Diabetes 70 Erythema necrolytica hasnyálmirigy glükagon Erythema necrolytica hasnyálmirigy glükagon 18. oldal/44
19 A NEN hasnyálmirigy osztályozása 19. oldal, 44. oldal
20 3.3.3 A hasnyálmirigy neuroendokrin neoplazmáinak eljárása, funkcionális, jól differenciált Gastrinoma: lásd még duodenum gastrinoma a) Általános: többnyire a gastrinoma háromszögben (a hasnyálmirigy és a máj caput/corpus határának duodenoma által határolt háromszögben) fordul elő, szórványosan vagy kombinációban a MEN-1-vel (20-30%) 3 formában fordul elő: 1) atrophiás gastritissel társult gastrinoma (nincs savas túltermelés) 2) Zollinger-Ellison szindróma 3) szórványos b) klinikai kép: gastrin túltermelés => PUD (peptikus fekély) c) Diagnosztika: o Böjt gyomorteszt PPI szünettel + pH 10 gyomor + pH szekretin teszt és BAO o Laboratórium: Chromogranin A, PTH, Ca, prolaktin o Endoszkópia (beleértve a PE-t és a ph-metriát) és endoszonográfia, 44. oldal
3.3.4 Eljárás a hasnyálmirigy neuroendokrin neopláziáira, nem funkcionális, rosszul differenciált (= G3 NEC,> 55%) Eljárás a hasnyálmirigy neuroendokrin neopláziáira, nem funkcionális, jól differenciált (= G1/G2 -) 23. oldal
24 3.3.6 Eljárás nem funkcionális hasnyálmirigy NEN esetén, áttétet adva 24/44. Oldal
25 3.3.7 A NEN hasnyálmirigy nyomon követési sémája 3.4 A neuroendokrin daganatok, a vékonybél és a függelék kezelési terve A neuroendokrin daganatok, a vékonybél és a függelék diagnosztikája Főbb tünetek Időszakos hasi fájdalom A stenosis (nem funkcionális NEN) tünetei Carcinoid szindróma (funkcionális NEN) o Öblítés, hasmenés vagy ödéma Distalis jejunum ileum (leggyakoribb) függelék Gyakran multicentrikus 25. oldal/44
26 Diagnosztika Anamnézis Klinikai vizsgálat Laboratóriumi vizsgálat o Rutin belső laboratórium (nátrium, kálium, kalcium, foszfát, kreatinin, glükóz, albumin, bilirubin, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; vérkép; TSH) o ChromograninA o Szerotonin o 5- Hidroxi-indol-ecetsav 24 órás vizeletben Klinikai-laboratóriumi előosztályozás o Endokrin aktív vagy endokrin inaktív Nem invazív technikai eljárások Röntgen mellkas 2 szintben Tüdőfunkciós teszt CT mellkas In-111 oktreotid szcintigráfia (Octreoscan) 68 Ga-Dotatoc PET (-CT ) Echokardiogram felső hasi szonográfia CT has vagy MRT has Invazív technikai eljárások Koloszkópia MR Sellink kapszula endoszkópia Barlang: Hormonaktív folyamatok esetén invazív technikai eljárásokat csak az előkezelés után, a karcinoid-krízis elkerülése érdekében! 26. oldal, 44
27 A NEN vékonybél osztályozása 27. oldal, 44 oldal
28 Besorolás NEN függelék 28. oldal, 44
3.4.2 Eljárás Függelék-NEN, M0 Az S2k ajánlásai: A lokalizált serlegsejtes karcinoid (GCC) esetén jobb oldali hemikolectomiát kell végrehajtani. A távoli metasztatikus GCC-t ugyanúgy kell kezelni, mint a colorectalis carcinomát. Peritonealis metasztatikus GCC (serlegsejtes karcinoid) esetén peritonectomiával, adnectomiával és HIPEC-sel végzett cytoreduktív műtétet kell fontolóra venni, ha R0 vagy R1 reszekció elérhető. 29. oldal, 44
30 3.4.3 Eljárás midgut-nen, metasztatikus eljárás Vékonybél és vastagbél-NEN, M0 30. oldal, 44 oldal
31 3.4.5 A NEN vékonybél utókezelési rendszere és a függelék 31. oldala, 44. oldal
32 3.5 A neuroendokrin daganatok kezelési terve Vastagbél és végbél A neuroendokrin daganatok diagnosztikája Főbb tünetek Elzáródás a bélszokásokban Vérzés Fájdalom Vérszegénység Tumor lokalizációja leginkább a végbélben Diagnosztika Előzmények Klinikai vizsgálat Laboratóriumi vizsgálat o Belső rutin laboratórium o Chromogranin Röntgen mellkas 2 síkban o Tüdőfunkciós teszt CT mellkas In-111-Octreotid-Scintigraphy (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (opcionális) Echokardiogram szerotonint termelő daganatok esetén Felső hasi sonográfia CT has vagy MRT has Invazív technikai eljárások Koloszkópia endoszonográfia/végbél ultrahang 32. oldal/44
33 A NEN vastagbél és a NEN végbél osztályozása 33/44. Oldal
40 RENDSZERTERÁPIA Figyelem és várakozás Indikálás Minimális nihil nocere Időgyarapodás előfeltételei, G1 Alacsony daganatterhelés Lassú daganatnövekedés Idősebb kor Jó teljesítményállapot Több komorbiditás Betegkérés Bioterápia: SSA ± IFN Indikációs tünetek kezelése karcinoid szindrómában Tumor stabilizáció erősen differenciált daganatokban alacsony tumorterheléssel/2 alacsony proliferációs index, G1 (SSA) OCTREOTID-LAR: PFS: 14,3 hónap, OS: 84,7 hónap. ii. PROMID - LANREOTID-LAR vizsgálat: PFS: 32,8 hónap iii az anyag alkalmazásának dózisa a hatás időtartama oktreotid sc μg/meghal, 2-4x/a 6 óra oktreotid-LAR mg/hónapban 4 hét lanreotid-LA mg/2 hét 2 hét Lanreotid-Autogel sc mg/hó 4 hét Interferon (IFN) anyag Alkalmazás Dózis Hatás időtartama Interferon-α2A sc 3-9 MU 2 naponta este interferon-α2B s.c. 3-9 MU 2 naponta este 250 mg, naponta háromszor, 11 órás felezési idővel, 40. oldal, 44. oldal
Kemoterápiás javallat, G2, fokozatosan alacsony SSTR felvétel, G3 + Ki-67> 10% és 55% CISPLATIN + ETOPOSID (CE) (Moertel et al., 1991) vii PFS: 8 hónap, OS: 19 hónapos napi dózis Vivőoldat Alkalmazás Az infúzió időtartama 1-3 ETOPOSID 130 mg/m² NaCl 0,9% iv 60 perc CISPLATIN 45 mg/m² NaCl 0,9% i.v. 60 perces ismétlés: 29. nap indikáció gyomorhurut, 41. oldal, 44. oldal
42 CISPLATIN + IRINOTECAN (Okita et al., 2011) viii PFS: 7 hónap, OS: 22 hónapos napi adag dózis hordozó oldat infúzió időtartama 1 CISPLATIN 80 mg/m² iv. 120 perc IRINOTECAN 70 mg/m² i.v. 90 perc ismétlés: 29. nap indikáció NEC, G3 + Ki-67> 55% 2. sor ETOPOSID + CISPLATIN után - hiba 5-FU + LEUCOVORIN + IRINOTECAN (FOLFIRI) (Hentic et al., 2012) ix PFS: 4 hónap, OS: 18 hónapos dózis hordozó oldat infúzió időtartama 1 IRINOTECAN 180 mg/m² iv 1 LEUCOVORIN 400 mg/m² iv. 1 5-FU, bolus 400 mg/m² i.v. Bolus 1 5-FU, kb. Mg/m² i.v. 46 órás ismétlés: 15. nap Célzott terápiás indikáció, G1-2 2. sor az SSA után 3. sor SSA után + kemoterápia - kudarc progresszív betegség EVEROLIMUS (Afinitor) RADIANT 4 - Próba x PFS: 11 hónapos anyagadagolás folyamatos terápia EVEROLIMUS 10 mg po SUNITINIB (Sutent) xi PFS: 11,4 hónappal, OS: n.r. Nappali szer dózis alkalmazása hosszú távú terápia SUNITINIB 37,5 mg per os 42. oldal/44