Fenilketonuria - Kémiai Iskola
Fenilketonuria
Fenilketonuria (PKU) az egyik leggyakoribb veleszületett anyagcserezavar. Autoszomális recesszív módon öröklődik, 8000 [1] újszülött kb. 1 előfordulási gyakorisággal. [2] Az érintett betegek nem tudják lebontani a fenilalanin aminosavat, amelynek eredményeként felhalmozódik a szervezetben, és fenil-piruvátot, fenil-acetátot vagy fenil-laktátot képez, ami kezelés nélkül súlyos epilepsziás mentális fejlődési rendellenességhez vezet. Bizonyos metabolitok, amelyek Fenil-ketonok, amelyek a vizelettel ürülnek, megnevezték a betegséget. Az újszülötteknél a betegség egyszerű soros vizsgálattal kimutatható. A megfelelő időben megkezdett alacsony fehérjetartalmú étrend megakadályozhatja a fent említett tüneteket, és ideális esetben egy életen át kell végrehajtani.
ok
A fenilketonuria az aminosav anyagcseréjének zavara. A fenilalanin aminosav megnövekedett koncentrációja okozza, mivel a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) enzim hiánya miatt nem hidroxilezhető tirozinná. A fenilalanin esszenciális aminosav, amelyet étellel kell bevenni; A fenilalanin állandó feleslege az alábbiakban ismertetett súlyos károsodáshoz vezet, különösen a növekvő organizmusban. Nem ismert, hogy ez az anyag miért káros hatással van az agy fejlődésére. Arról folyik a vita, hogy a megnövekedett fenilalanin-mennyiség visszaszorítja-e a többi aminosavat a versenyben a vér-agy gáton való áthaladásának kapacitása miatt. Ennek eredményeként a test saját fehérje termelése (fehérje bioszintézis) károsodik az agyban. A különféle hírvivő anyagok szintézise az idegrendszerben (neurotranszmitterek) szintén károsodhat. [2] Jelzéseket találtak a tirozin kiszorítására. [3]
biokémia
Klasszikus fenilketonuria
Az esetek körülbelül 98% -ában a fenilalanin-hidroxiláz enzim (PAH, EC 1.14.16.1 [4]) hiánya vagy csökkent aktivitása a fenilalanin felhalmozódásához vezet a szervezetben. Az alternatív bomlástermékek a fenil-ecetsav (fenil-acetát), a fenil-pironsav (a fenil-piruvát, az azonos nevű fenilketon) és a fenil-tejsav (fenil-laktát) egyre inkább kiválasztódnak, ami végül a fenilketonuria nevet adta a betegségnek. A tirozin metabolikus útvonalának hiánya miatt ennek a valóban nem esszenciális aminosavnak relatív hiánya van, amelyet viszont táplálékkal kell bevinni. A tirozin a dopamin neurotranszmitter, a pajzsmirigyhormonok bioszintéziséhez, de a melanin pigment képződéséhez is szükséges, amely a bőr és a haj színeződését okozza.
Atípusos fenilketonuria
Az esetek körülbelül 2% -ában azonban fennállnak a fenilalanin-hidroxiláz-koenzim, a tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizmusának zavarai, és az egyik ún. atipikus Fenilketonúriák. Mivel a tetrahidrobiopterin a szerotonin és a dopamin neurotranszmitterek szervezet saját termelésében (bioszintézisében) is központi szerepet játszik, az atipikus PKU általában komolyabb lefolyású. A biopterin anyagcseréjének rendellenességei különböző okokkal járnak. Egyrészt ismertek a tetrahidrobiopterin bioszintézisének hibái. Másrészt a dihidropteridin-reduktáz (DHPR, EC 1.5.1.34 [5]) enzim hibái lehetnek (Dihidropteridin-reduktáz hiány). Ez az enzim felelős a dihidrobiopterin tetrahidrobiopterinné történő redukciójáért. Az ennek eredményeként bekövetkező csökkent regeneráció vagy annak hiánya a kofaktor hiányához vezet.
genetika
A klasszikus PKU a 12. kromoszóma hosszú karján (12q22 - 12q24, GeneID 5053) található gén változásán (pontmutáció) alapszik, amely a fenilalanin-hidroxilázt kódolja. Ennek a génnek már több mint 400 különböző mutációja ismert, amelyek autoszomális recesszív módon öröklődnek. Ennek az enzimnek a korlátozott aktivitása a mutáció típusától függ. Ez viszont azt jelenti, hogy a fehérje mennyisége, amely abszorbeálható anélkül, hogy a fenilalaninszint a kívánt fenilalanin tolerancia tartomány fölé emelkedne, betegenként változó. [2]
Tünetek
Mivel manapság a fenilketonuria általában újszülöttekben található meg, és korán kezelik, az érintett gyermekeknél a tünetek már nem láthatók. Az alábbiakban ismertetett rendellenességek csak kezeletlen gyermekeknél fordulnak elő.
A fenilalanin feleslege az élet első hónapjától az agy fejlődésének károsodásához vezet, többnyire súlyos mentális fejlődésbeli zavarokkal, amikor az első neurológiai rendellenességek az élet negyedik hónapjában jelentkeznek. Az agy lassuló növekedése a koponya növekedésének csökkenéséhez is vezet, amelyet mikrocefáliának neveznek. A fizikai fejlődés többi részét nem kell zavarni. A leírt rendellenességek általában értelmi fogyatékossághoz vezetnek. A kezeletlen gyermekek intelligencia-hányada ritkán haladja meg a 20. A betegek körülbelül egynegyede tüneti epilepsziában szenved. Az agy elektromos aktivitásának változásai az esetek 75–90% -ában kimutathatók az elektroencefalogramon (EEG). Ezenkívül előfordulhatnak olyan viselkedési rendellenességek, amelyek hiperaktivitással, agresszivitással, destruktivitással, izgalmi állapotokkal, dühkitörésekkel és öncsonkításra való hajlamokkal járhatnak.
Az ekcéma-szerű bőrelváltozások az átlagosnál is gyakoribbak. A melanin hiánya észrevehetően világos bőrszínhez vezet. A gyermekek ezért gyakran világos szőkék, kék vagy vörös szemmel ugyanezen okból. Előfordulhat az izmok általános túlzott izgatottsága és görcsössége, amely az agy károsodásával összefüggésben ataktikus járási mintához vezethet. A várható élettartam láthatóan nincs korlátozva. [2] A fenilalanint tartalmazó ételekben a betegségre jellemző az egérszéklet vizeletének jellemző szaga, amelyet különösen a fenilecetsav okoz. Az újszülöttek szűrésének bevezetése előtt gyakran diagnózist állítottak fel ezen eredendően ártalmatlan tünet alapján.
diagnózis
A diagnózist korábban az említett tünetek és a vizeletben található alternatív anyagcsere-termékek bizonyítékai tették. Ma a PKU jelenlétének felkutatása az elsődleges példa a hasznos szűrővizsgálatra, azaz a betegség korai felismerésére szolgáló soros vizsgálatra. Az alkalmazott Guthrie-teszt egyszerű, nem stresszes, olcsó és gyors vizsgálat, amely egy súlyos betegség világos és időben történő diagnosztizálásához vezet, ennek következtében egyértelmű kezelési stratégiával. Döntő fontosságú, hogy minden újszülöttet megvizsgáljanak az élet első napjaiban. Ezt az újszülött szűrést 1966 óta alkalmazzák Ausztriában, és évente 8-10 új diagnózishoz és a megfelelő kezeléshez vezet. Németországban a Guthrie-tesztet mára felváltotta a tandem tömegspektrometria, amely lehetővé teszi az újszülöttek kiterjesztett szűrését az aminosav-anyagcsere egyéb rendellenességei, valamint számos más veleszületett és kezelhető betegség esetén.
Ha a szűrés eredménye kóros, megerősítésként oszlopkromatográfiás meghatározást kell végezni a fenilalanin koncentrációról. A diéta megkezdése előtt tetrahidrobiopterin stresszteszt, a vizeletben a biopterin és a neopterin meghatározása és az enzim aktivitásának meghatározása szükséges Dihidropteridin-reduktáz (DHPR) a vörösvértestekben (vörösvértestekben), hogy kizárják az atipikus PKU-t, mivel ez más terápiát igényel.
A fenilketonuriában szenvedő anyák prenatális diagnosztikája segítségével megállapítható, hogy a meg nem született gyermeknek van-e anyagcsere-hibája, terhesség alatti amniocentézissel. Mivel a betegség recesszíven terjed, az eredendően egészséges apa is hordozója lehet ennek a génmutációnak. Ebben az esetben, ha az anya beteg, a gyermeknek 50% -os kockázata lenne a fenotípusos betegség kialakulásának. Mindenesetre a gyermek az anyától, a heterozigóta apától kapja a tulajdonságot 50% -os valószínűséggel.
terápia
A normális mentális fejlődés akkor biztosítható, ha a betegséget korán felismerik és kezelik. Szigorúan ellenőrizni és korlátozni kell a táplálékon keresztüli fenilalanin bevitelét, hogy a vér fenilalaninszintje a lehető legtartósabban csökkenjen az elviselhető tartományba.
Klasszikus fenilketonuria
Annak érdekében, hogy a diagnózis után a lehető leggyorsabban csökkentsék a megnövekedett fenilalanin-koncentrációt, az újszülötteknek először iparilag gyártott, fenilalaninmentes palackos etetést kell kapniuk. Ha a koncentráció a normális értékre csökkent, kis mennyiségű anyatejet vagy kereskedelmi forgalomban kapható palackozott tejet (tápszert tartalmazó táp) az egyéni tolerancia szerint etetnek, a fennmaradó ételmennyiséget pedig fenilalaninmentes tejjel egészítik ki. [2] A kiegészítő élelmiszerek bevezetésével és a tejképletektől való növekvő elválasztással az étrend nehezebben kivitelezhető.
Mivel a fenilalanin az összes étkezési fehérje alkotóeleme, végső soron kerülni kell az összes fehérjetartalmú ételt. Mivel az aszpartám fenilalanint is tartalmaz, az aszpartámmal édesített alacsony kalóriatartalmú termékeket mindig a „fenilalanin forrását tartalmazza” felirattal kell ellátni. Mivel még a búza és más gabonafélék is sok növényi fehérjét tartalmaznak, vannak páciensek számára speciális fehérjeszegény lisztből készült pékáruk és tészták. Az esszenciális aminosavhiány kompenzálása érdekében a betegeknek speciális aminosavkeveréket is kell venniük. Az alacsony fenilalanin-étrend további kockázata az ásványi kalcium hiányának kialakulása, amely fontos a csontok építéséhez, valamint a B12-vitamin és más nyomelemek. Ezen étrendi korlátozásokon kívül a várható élettartam nem változik.
Az étrendet az intellektuális fejlődés befejezését meghaladó életen keresztül lehet a legjobban betartani, mivel különben koncentrációs nehézségekhez, lassú reakciókhoz, az EEG változásához és az agy duzzadásához vezethet, amely mágneses rezonancia képalkotással detektálható. Néhány betegnél az alacsony fenilalanin-diéta befejezése után tíz évvel járási rendellenességekkel és remegéssel (remegéssel) járó izmok görcsösek. [2]
BH4 válaszkészség
Nemrégiben vált ismertté, hogy a klasszikus PKU-val rendelkező európai betegek körülbelül fele „reagál” a tetrahidrobiopterinre, azaz H. a fenilalaninszint csökken. Az atipikus PKU-val ellentétben ez nem a biopterin metabolizmusának hibája, hanem a módosított fenilalanin-hidroxiláz tulajdonsága. Lehetővé kell tenni, hogy a PHA mutáció típusa alapján meg lehessen mondani, hogy valaki reagál-e a BH4-re. [6] [7]
Megfelelő gyógyszer ún Kuvan (Hatóanyag: szapropterin-dihidroklorid, 6R.-A BH4) farmakológiai kísérőt az FDA és az EU jóváhagyta.
Atípusos fenilketonuria
A tetrahidrobiopterin-hiány terápiája az októl függ. Ha a BH4 bioszintézise megzavarodik, a fenilalaninszint csökkenthető a BH4 helyettesítésével, és alacsony fenilalanin-étrend nem szükséges. A BH4 azonban nem képes eléggé átjutni a vér-agy gáton. Ennek eredményeként ismét nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségben a központi idegrendszerben, ami gátolja a dopamin és a szerotonin neurotranszmitterek bioszintézisét. A biopterin mellett a betegek ezen neurotranszmitterek prekurzorait, az L-dopát és az 5-hidroxi-triptofánt is kapják. Az egyénileg szükséges dózis beállításához rendszeresen ellenőrizni kell a pterinek, a fenilalanin bomlástermékei és a biogén aminok koncentrációját az idegvízben (cerebrospinalis folyadék). [2] Ezenkívül a tetrahidrofolsav (folinsav) hiányának elkerülése érdekében, amely a B-vitamin komplexbe tartozó folsav származék (származék), ennek a vitaminnak az idegrendszerben történő pótlására van szükség. Maga a folsavval történő kezelés nagyobb valószínűséggel rontja a neurológiai tüneteket, ezért kerülni kell. [2] Dihidropterin-reduktáz hiány esetén nem elegendő a táplálékkal ellátni a BH4-et, hanem alacsony fenilalanin-tartalmú étrendet is be kell tartani.
Génterápia
Az egérmodell esetében 2005-ben génterápiát írtak le, amelyet majdnem 4 évvel később visszavontak. [8] A fenilalanin-hidroxiláz génjét többször injektáltuk PKU-tól szenvedő egerekbe bakteriofág DNS-sel együtt. A genetikai információt beépítették az egerek májsejtjeinek DNS-ébe. Ennek eredményeként állítólag csökkent a vér fenilalaninszintje, és állítólag a szőrük színe szürkéről feketére változott. [9] Lehetetlen megbecsülni, hogy mikor lesz elérhető a génterápiás kezelés az emberek számára.
előrejelzés
Korai kezeléssel a klasszikus fenilketonuria prognózisa rendkívül jó. A magasság és a súlyfejlődés kissé elmarad az egészséges összehasonlító gyermekektől a második életévig, később azonban felzárkózási növekedés következik be, és a gyermekek általában túlsúlyosak. Az intelligencia fejlődése szinte normálisan zajlik a korai és szigorú étrend alatt. Ez nagyban függ attól, hogy a kezelést mennyire követték az élet első hat éve alatt. A pubertás és a csontkor kialakulása nem tér el az egészséges gyermekek értékeitől. [2] Az atipikus PKU-ban a zavartalan fejlődés kilátásai nem értékelhetők ugyanolyan egységesen. Egyrészt drámai javulást figyeltek meg a kezelés megkezdése után még súlyos betegeknél is. Másrészt az idegrendszer tünetei akkor is jelentkezhetnek, ha a terápiát korán kezdik. Ez gyakrabban fordul elő szintetikus hibás betegeknél, mint azoknál, akiknél ilyen Dihidropteridin-reduktáz hiány. [2]
Anyai fenilketonuria
A PKU-ban szenvedő és gyermekvállalni szándékozott nőknek különösen szigorú diétát kell betartaniuk, hogy ne veszélyeztessék a születendő gyermek fejlődését. Egy metabolikusan egészséges gyermeket is jelentősen károsíthat a megnövekedett fenilalanin-koncentráció, mivel az aminosav könnyen elvándorolhat a placentán. Ennek eredménye egy alacsony születési súlyú, csökkent fejkörfogatú (microcephalus) embrió-fetopathia, szívhibák és egyéb veleszületett rendellenességek. A további fejlődés során észrevehető a hosszúság és a súlygyarapodás hiánya (sikertelenség), valamint a mentális és motoros fejlődés késése. [2] Ezzel szemben az anyai fenilketonuria nem ellenjavallat az egészséges gyermekek szoptatásakor.
sztori
1934-ben Ivar Asbjørn Følling norvég orvos elsőként bizonyította szellemi fogyatékos betegeknél a fenilpirohavsav fokozott kiválasztódását a vizelettel vas (III) -klorid alkalmazásával ("Fölling-teszt"). Először az új klinikai képet nevezte el Imbezillitas phenylpyruvica ("Fenil-piruv idióta"). 1947-ben G. A. Jervis felfedezte a fenilalanin tirozinná történő átalakításának tényleges hibáját. A PKU történetének következő mérföldköve az alacsony fenilalanin-diéta bevezetése volt a betegség kezelésére Horst Bickel német gyermekorvos által 1953-ban. Tíz évvel később Robert Guthrie amerikai mikrobiológus végül az általa kifejlesztett bakteriális gátlási teszttel tette lehetővé a megnövekedett fenilalaninszint kimutatását. Koncentráció a vérben. A meghatározást szűrőpapíron szárított vércseppekből tehetjük meg, így a módszer tömegszűrésre is alkalmas. A kibővített újszülött szűrési programok részeként a vizsgálatot mostantól néhány régióban tandem tömegspektrometria segítségével végzik. [10] [2]