Fenilketonuria vagy fenilalanin-hidroxiláz hiány - Galenus Magazine

A fenilketonuria, kevésbé ismert fenilalanin-hidroxiláz-hiány, a leggyakoribb veleszületett hiba az aminosav-anyagcserében. A megemelkedett fenilalaninszint negatívan befolyásolja a kognitív funkciókat, és a klasszikus fenilketonuriában szenvedő egyének szinte mindig értelmi fogyatékossággal küzdenek, ha nem követik a kezelést és a korlátozó étrendet [1,2].

Bevezetés, meghatározások

A fenilketonuria az aminosav-anyagcsere leggyakoribb veleszületett hibája. A fenilalanin-hidroxiláz enzim hiányában nyilvánul meg, ami a szervezet képtelen lesz metabolizálni a fenilalanint, egy esszenciális aminosavat. Ez a fenilalanin felhalmozódásához vezet a testnedvekben. A megemelkedett fenilalaninszint negatívan befolyásolja a kognitív funkciókat, és a klasszikus fenilketonuriában szenvedő egyének szinte mindig értelmi fogyatékossággal rendelkeznek, ha diéta és gyógyszeres kezelés nem befolyásolja őket [1,2,4,6].

Járványtan

A betegség előfordulását Nyugat-Európában 1/10 000 újszülöttre becsülik, hazánkban pedig kevesebb mint 1/10 000 előfordulási gyakoriságot jelent. Megnövekedett előfordulásról számoltak be Törökországban (2600 születésből körülbelül 1 eset). A legkevesebb előfordulást Finnországban jelentették (1200 mikromol/l; referenciaérték 35-90 mikromol/l), valamint a fenil-pironsav (kb. 1 g/nap) és a fenil-ecetsav eliminációját a vizelettel. Ezek a savak ketonok formájában eliminálódnak, ezért a fenilketonuria elnevezés. Ez a felhalmozódás felelős a neurológiai szenvedésért, a mechanizmus ismerete nélkül, de a fenilalanin diétában való korlátozása javítja a hatást, ha a születés után néhány héttel kezdődik. Szoros összefüggés van a gyermekkori fenilalanin vérszint-szabályozása és a betegek IQ-ja között. A fenilalanin-hidroxiláz katalizálja az L-fenilalanin átalakulását L-tirozinná, amely folyamat korlátozott a fenilalanin oxidatív lebontásában. A fenilalanin feleslege gátolja a tirozin-hidroxilázt, ami alacsony melanintermeléshez vezet, ami megmagyarázza a betegek csökkent pigmentációját [1,2,3].

A fenilketonuria egy autoszomális recesszív transzmisszióval járó betegség, amelyet a FAH gén (fenilalanin-hidroxiláz) mutációja okoz. A FAH gén a 12q22-q.24 kromoszómán található. Számos olyan mutáció ismert, amelyek meghatározzák a fenilketonuriát, a genotípus-fenotípus összefüggést, magyarázva a klinikai kép változékonyságát ezeknél a betegeknél.

Klinikai kép

A fenilketonuria klinikai megnyilvánulásai nagy érdeklődésre tartanak számot, mert korai diagnózissal és kezeléssel megelőzhetők.

A klinikai kép a triádból áll:

1. • neuropszichés szenvedés;
   • szomatikus retardáció;
   • csökkent pigmentáció.

Ehhez hozzáadható egy bizonyos vizeletszag: "egér"; "Istálló" és krónikus laphám dermatitis.

Bőrgyógyászati ​​megnyilvánulások:

• világos haj és bőr - ez a bőr és a haj depigmentációja a betegség leggyakoribb megnyilvánulása, és melaninhiányból ered. Azonban nem minden kezeletlen beteg depigmentált, és a kezelt betegeknél gyakran tipikus pigmentáció van.

A neuro-mentális szenvedés mentális retardációval, átlagosan 40-es IQ-val nyilvánul meg; néha autizmus, görcsös szindróma, magas vérnyomás vagy spaszticitás, a záróizom-kontroll hiánya, ingerlékenység, hiperaktivitás, túlzott ROT (osteotendinos reflexek), sztereotip mozgások, nagyon alacsony nyelv, echolalia. A szomatikus fejlődés késése hangsúlyos. Az újszülött klinikailag sürgős, kivéve a csökkent pigmentációt. A klinikai kép idővel kialakul, az első jelek általában az élet első trimeszterét követően jelentkeznek [1,2,4,6,7].

Történelmi

A fenilketonuriával diagnosztizált betegek túlnyomó többségénél születéskor nincs változás. Ha a beteget a születéskor alul diagnosztizálják, vagy a Guthrie-teszt hamis-negatív eredményt mutat (nagyon ritka), akkor a növekedés és a fejlődés hiányát észlelik. A kisgyermeknél, illetve az idősebbnél megfigyelhető egyéb megnyilvánulások közé tartozik a hányás, az ekcéma, a hangsúlyos viselkedési rendellenességek. Az újszülött korában diagnosztizált és korlátozó étrend alatt álló betegek, akik ezt az étrendet iskoláskorig folytatják, később átállhatnak normális étrendre. Bár a fenilketonuria legtöbb megnyilvánulása elavult a korlátozó étrend miatt, mégis vannak bizonyos kognitív rendellenességek, valamint a koncentrációs képesség csökkenése. Megfigyelték, hogy azok a betegek, akik gyermekkorukban normál étrendre váltottak, látható agyi változásokat mutattak az MRI-n, az IQ csökkenésével, 10 ponttal vagy annál is nagyobb mértékben [1,2,4,5].

Diagnosztikai

A határozott diagnózist a következő kritériumok alapján állapítják meg:

1. • plazma fenilalanin 20 mg/dl felett;
   • a fenil-piroesav és az orto-hidroxi-fenil-ecetsav fokozott vizelettel történő kiválasztása (ez 15 mg/dl feletti fenilalanin-értékeknél fordul elő);
   • normál plazma tirozin;
   • a tetrahidrobiopterin normálértéke.

Fontos, hogy a diagnózist az újszülöttnél a klinikai tünetek megjelenése előtt tegyék fel, mivel a fenilalaninban alkalmazott korlátozó étrend megakadályozza azok kialakulását, és biztosítja a normális szomatikus és neuropszichés fejlődést. Ebből a célból a legtöbb országban a szülési kórházakban szűrik át a betegséget, az élet első 3 napja (az az időtartam, amelyben a gyermek fenilalanint kapott a tejelő étrenden keresztül) után a pozitív Guthrie-teszt a beteg teljes értékelését igényli a diagnózis tisztázása érdekében.

Az MR-vizsgálat képalkotó vizsgálatként ajánlott, különösen idős betegeknél, akik felhagytak a fenilalanin-korlátozó étrenddel, és mind a motoros, mind a kognitív funkcióban hiányt kezdtek mutatni. A megemelkedett fenilalaninszint hosszabb ideig tartó expozíciója miatt agyi változást figyeltek meg, különösen a kisagyban, a corpus callosumban, a hippocampusban és a hidakon. A differenciáldiagnózisnak ki kell zárnia az újszülöttnél a hiperfenilalanin másik etiológiáját, vagy késői diagnózis esetén meg kell szüntetni az enkefalopátia egyéb okait spaszticitással, görcsös szindrómával, mentális és szomatikus retardációval 7].

Kezelés

A fenilketonuria kezelése a fenilalanin étrendi korlátozásában áll, a tirozin kiegészítéssel együtt. Egyéb esszenciális aminosavakat kiegészítenek az orvosi élelmiszerek, vitaminok és ásványi anyagok. A fenilalaninban alkalmazott korlátozó étrend hiányt okozhat vasban, cinkben, szelénben és más tápanyagokban. A fenilalanin szintjét szorosan figyeljük, hetente 1-2 alkalommal az újszülöttnél, és havonta körülbelül egyszer az idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A fenilalaninban alkalmazott korlátozó étrend serdülőkorban nem áll le, mivel felnőttkorban szövődmények léphetnek fel.

Az étrendi kezelés megköveteli a fenilalanin bevitelének a test fejlődésének biztosításához szükséges minimumra történő csökkentését (60-90 mg/kg a csecsemőnél és 20 mg/kg 1 éves kor után). Tekintettel arra, hogy a fenilketonuria súlyossága nagyon változatos, az étrendet egyedileg kell elfogadni, hogy a plazma fenilalanint 2-10 mg/dl (előnyösen 6 mg/dl alatt) tartsák fenn.

A beavatkozásnak a lehető legkorábban (10. és 14. nap között) vagy legalább az élet első hónapjában, de legkésőbb az első trimeszterben kell lennie, és az időtartama határozatlan. Fiatal csecsemőknél az étrend speciális kereskedelmi készítményeken alapul (Lofenolac, Aponti PKU, Minafen), amelyekhez, amikor a plazma fenilalanint 10 mg/dl alá csökkentik, kis mennyiségű tejet adnak hozzá, de elegendő a szükséges napi bevitel biztosításához.

A gyermek diétát alkalmaz fenilalanin nélkül vagy alacsony benne (alma, citrom, sárgarépa, paradicsom, keményítő, rizs, cukor, növényi olaj, kis mennyiségű tej), amely aminosavak és egyéb összetevők, például zsírsavak, ásványi anyagok, vitaminok (gyógyszerkészítmények), naponta 3x. Az aszpartámot kerülni kell. A fenilalanin az aszpartám fő alkotóeleme. Számos mesterséges édesítőszerben és gyümölcslevben található meg, valamint vitamin-kiegészítőkben és gyógyszerekben. A korlátozó étrend megszünteti a fehérjében gazdag ételeket, például húst, tejterméket, dióféléket és hüvelyeseket. Gabonafélék, beleértve a kenyeret, burgonyát, kukoricát, babot stb. korlátozni kell. Ebből a szempontból vegetáriánus étrendre van szükség.

A terápiás stratégiák a következők:

1. • glikomakropeptid - tejsavóból nyert természetes fehérje, amely esszenciális savakban gazdag, de nem tartalmaz fenilalanint, tirozint és triptofánt;
   • LNAA (nagy semleges aminosav) - egy hipotézis szerint blokkolhatja a fenilalanin beáramlását a vér-agy gáton keresztül, mivel a két anyag szállítási rendszere közös;
   • enzimatikus szubsztitúció;
   • génterápia.

A fenilketonuriában szenvedő nők mentális retardációval és mikrocefáliával (fenilpiruvális encephalopathiában) szenvedő gyermekeket hozhatnak világra, ha a plazma fenilalaninszintje magas. Ezért javasoljuk, hogy az étrendet szorosan ellenőrizzék a terhesség előtt és alatt, hogy a plazma fenilalanin értéke 10 mg/dl alatt legyen (előnyösen 6 mg/dl alatt legyen) [1,2,8,9,10].

prognózis

A normális élet normális intelligenciával kapcsolatos prognózisa kiváló, ha a beteg az élet első hónapjától kezdve alacsony fenilalaninszintű étrendet követ, szigorú ellenőrzés mellett. Az iskoláskorú gyermekeknél azonban problémák léphetnek fel, ha az étrendet már nem szigorúan és megfelelően ellenőrzik. Ha nem tartják be a korlátozó étrendet és a kezelést, a fenilketonuriában szenvedő betegek súlyos értelmi fogyatékossággal küzdhetnek. Gyakran leírtak pszichiátriai problémákat, például szorongást, depressziót, személyiségzavarokat, pszichózisokat. Ezek a problémák azonban gyakoribbak idős korban [1,2].

szövődmények

Megfigyelték, hogy a fenilketonuriában szenvedő betegeknél még kezelés alatt is problémák lehetnek a koncentrációval és a szervezettséggel. Megjegyezték azt is, hogy a fenilketonuriában szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő neuropszichiátriai rendellenességek, például depresszió, szorongás, az általános populációhoz képest. Ezeket a körülményeket súlyosbítja a magas fenilalaninszint a vérben, illetve az a tendencia, hogy alacsony fenilalaninszint mellett javuljon [1,2,6].

következtetések

Összegzésképpen elmondható, hogy a fenilketonuria egy olyan anyagcsere-állapot, amelyet az élet első trimeszterében diagnosztizálnak, és amelyet gyorsan és egy életen át tartó korlátozó étrenddel kezdenek meg. Ez a normális élet esélyét jelentheti.

---