Frissítések az emlőrák hormonális kezelésében

Első közzététele: 2017. április 4

Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA

KETTŐ: 10.26416/OnHe.37.1.2017.584

Absztrakt

A hormonális kezelés az emlőrák kezelésének egyik kulcsfontosságú eleme, amelyet az esetek körülbelül 70% -ában alkalmaznak. Daganatos hormon receptorokat (ER - ösztrogén receptor és PGR - progeszteron receptor) expresszáló betegeknél alkalmazzák. Lehetséges, hogy a HER2 (humán hám növekedési faktor receptor 2) befolyásolja a hormonális kezelésre adott válaszreakciót vagy rezisztenciát. Ez a cikk bemutatja a hormonális kezelésben alkalmazott gyógyszerek főbb osztályait, azok indikációját, az elért javulásokat és a kutatás jövőbeli perspektíváit.

Összegzés

A hormonkezelés az emlőrák terápia egyik alapvető eleme, a betegek körülbelül 70% -ánál alkalmazzák. Olyan betegekre alkalmazzák, akiknél hormonreceptorok (ER - ösztrogén receptor és PGR - progeszteron receptor) jelenlétét azonosítják a tumorszövetben. A HER2 (humán epidermális növekedési faktor receptor 2) státusz szintén befolyásolhatja a hormonális kezelésre adott választ és az ellenállást. A cikk célja a hormonális kezelésben alkalmazott gyógyszerek főbb osztályainak bemutatása, valamint a főbb indikációk, előrehaladás és jövőbeli kilátások.

A hormonok olyan molekulák, amelyek kémiai hírvivőként hatnak az emberi testben. Fő keringési útjuk a véráramon keresztül vezet. Az ösztrogén és a progeszteron a premenopauzás nők petefészkeiben, a posztmenopauzás nőknél pedig más szövetekben, beleértve a zsírt is. A klasszikus szerepükön (női nemi jellemzők, terhesség stb.) Kívül részt vesznek az emlődaganatok (más néven hormonérzékeny rákok) körülbelül 70% -ának növekedésében. A tumorsejtek expresszálnak bizonyos receptorokat (az ösztrogén - ER és a progeszteron - PR/Pgr), amelyekhez a hormonok kötődnek, aktiválva a gének expresszióját megváltoztató reakciók kaszkádját, ami viszont sejtnövekedéshez vezet (1) .

A hormonális állapot meghatározásához szövet szükséges a daganatból. Meg lehet szerezni akár biopsziával, akár műtéttel. Ha a betegség lokális vagy távoli kiújulása következik be, ajánlott a hormonális és a HER2 receptorok státuszának újbóli tesztelése, mivel a betegek akár 25% -ánál is különböző molekulaprofilok láthatók, ami befolyásolja a kezelés és a prognózis megválasztását (2,3). .

Fő hormonterápiás osztályok

A petefészek működésének blokkolása - a petefészek az ösztrogén fő termelőhelye a premenopauzás nőknél. Funkciójuk blokkolása a petefészkek műtéti eltávolításával vagy sugárzással érhető el (mindkettő meghatározó módszer), vagy manapság leggyakrabban a működésük ideiglenes gátlásával gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) agonisták vagy luteinizáló hormon felszabadító hormon (LH- RH) agonisták. Példák: goserelin és leuprolid.

Ezen terápiák fő mellékhatásai a csontvesztés, a hangulatváltozások, a depresszió és a libidó elvesztése.

Az ösztrogéntermelés blokkolása - aromatáz inhibitorokat (AI) alkalmaznak a zsírból és más szövetekből származó ösztrogének termelésének blokkolására. Adhatók egyedül posztmenopauzás nőknél, vagy petefészek-szuppresszióval együtt premenopauzális körülmények között. Példák: anasztrozol, letrozol - mindkettő ideiglenesen inaktiválja az aromatáz enzimet (nem szteroid AI) - vagy exemesztán, amely tartósan inaktiválja az enzimet (szteroid AI).

A fő mellékhatások a következők: szívroham, angina, szívelégtelenség és hiperkoleszterinémia kockázata, csontvesztés, ízületi fájdalom, hangulatváltozás és depresszió.

Az ösztrogénhatások blokkolása - két gyógyszer blokkolja az ösztrogén hatását az emlődaganatos sejteken.

Szelektív ösztrogén receptormoduláló szerek (SERM): kötődnek a receptorhoz, blokkolják, így megakadályozzák az ösztrogén kötődését. Példák: tamoxifen és toremifen. Egyes szövetekben (tumorsejtek) antagonistaként, másokban (méh, csont) agonistaként hatnak, befolyásolva azok biztonsági profilját. Gyakori mellékhatások: vérrögképződés kockázata, különösen a tüdőben és a lábakban, stroke, szürkehályog, endometrium rák, csontvesztés premenopauzás nőknél.
Egyéb antiösztrogén gyógyszerek, mint a fulvestrant: hasonlóan viselkednek, mint a tamoxifen, de agonista hatás nélkül. Ezenkívül az ösztrogénreceptorhoz való kötődés után megsemmisítésre programozzák. Ez magyarázza a jobb biztonsági profilt és a mellékhatásokat: gyomor-bélrendszeri tünetek, megemelkedett májfunkciós tesztek, erővesztés és fájdalom (4-7) .

Figyelembe véve a betegek kórtörténetét és egyéb kezelésüket, körültekintőnek kell lennünk az interakciókra. A tamoxifen esetében körültekintően kell eljárni a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) osztályába tartozó antidepresszánsokkal kezelt betegeknél, mint például a paroxetin, amely gátolja a CYP2D6 enzimet. Lassítják a tamoxifen anyagcseréjét és csökkentik annak hatásait. Óvatosan kell eljárni, mert ezen betegek körülbelül 25% -a depresszióban szenved, és kezelést végez. Biztonságosabb alternatívák állnak rendelkezésre, mint például a szertralin, a venlafaxin, vagy akár a tamoxifen AI-val történő megváltoztatását is fontolóra venni.

Megelőzés. A STAR P-2 vizsgálat kimutatta, hogy az invazív emlőrák kialakulásának nagy kockázatú nőknél az 5 évig szedett tamoxifen a betegség kialakulásának kockázatát 50% -kal csökkentette. Ugyanez az indikáció az AI-re még mindig vizsgálódik .

neoadjuváns. Számos tanulmány vizsgálta ezt a lehetőséget, főként AI-t használva. A cél a daganat zsugorodásának elérése a mell konzerváló műtét lehetővé tétele érdekében. Bár vannak ígéretes eredmények, jelenleg az ilyen terápiákat nem engedélyezik erre az indikációra (9) .

Adjuváns. Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a pozitív ER-szinttel rendelkező betegek (még alacsony szám esetén is) legalább 5 éves terápiában részesülnek. Az újabb tanulmányok ezt az időszakot 7 vagy akár 10 évre is meghosszabbítják.

Magas kockázatú premenopauzás betegeknél (fiatal életkor, magas fokú daganat, nyirokcsomó-érintettség) SOFT és TEXT vizsgálatok eredményei alapján az aromatáz gátló és a hozzá kapcsolódó petefészek-szuppresszió vagy tamoxifen 5 éven át mérlegelhető.

Különböző stratégiák léteznek, amelyek magukban foglalják a tamoxifennel történő kezdést 2-3 évig, majd az AI-re vagy a tamoxifenre való áttérést 5 évre és azután váltást, vagy az AI-t plusz petefészek-szuppresszióval kezdve.

Posztmenopauzában szenvedő betegeknél az ellátás színvonala legalább 5 évig (egyes szerzők szerint akár 7-10 évig) IA vagy progresszió vagy intolerancia esetén tamoxifen/fulvestrant. Újabb lehetőségek (például palbociclib) állnak rendelkezésre az ER, PGR + és HER2 betegek számára.

Ezenkívül szem előtt kell tartanunk a mellékhatások profilját. A tamoxifen, a szív- és érrendszeri kockázat és a méhrák (éves echográfiai ellenőrzést igényel), valamint az AI esetében elsősorban a csontok egészségének kockázata (éves DEXA és kalcium-kiegészítők, D-vitamin és még olyan szerek is, mint a zoledronsav vagy a denosumab) (10–14) ) .

áttétes. Az endokrin terápia meglehetősen jól támogatott, tolerálható mellékhatásokkal jár, és nem viscerális vagy tünetmentes, és nem nagy volumenű visceralis daganatos betegeknél kell alkalmazni, különösen azoknál a betegeknél, akiknek jó válaszra utaló tényezői vannak (indolens betegség, időskor, hosszú betegségtől mentes intervallum).

Lehetséges a fulvestrant is, antiestrogén terápia utáni progresszió után. A fulvesztrant és az anasztrozol kombinációja ellentmondásos eredményeket hozott, egy tanulmány mellett (S0226), míg két tanulmány nem mutatott hasznot (SOFEA és FACT).

Egy másik kombináció, a szteroid AI (exemesztán) és az mTOR (a mamamicin célpontja a rapamicinnek) gátló (everolimusz), a BOLERO-2 vizsgálatban előnyösnek bizonyult azoknál a betegeknél, akik szteroid AI-n vagy 12 órán belül tamoxifen-kezelésen mentek keresztül.

Előfordulhat, hogy a betegség előrehaladása után a nem szteroid AI (például az anasztrozol) és a szteroid AI (például az exemesztán) váltása, ha nem viscerális válsággal küzd (15 .

Ígéretes terápia áll rendelkezésre az ER + és HER 2- betegek számára - palbociclib -, egy szelektív ciklin-függő kináz CDK4 és CDK6 inhibitor. A 2016 novemberében közzétett PALOMA-2 vizsgálat eredményei szignifikánsan hosszabb progresszió nélküli túlélést mutattak azoknál a betegeknél, akik palociclibet kaptak letrozollal kombinálva, mint a kizárólag letrozolt szedőknél. A palciclib hozzáadása azonban magasabb arányú myelotoxikus eseményt okozott a vizsgálatban (fáradtság, hányinger, szájfekély, hajhullás és hasmenés mellett). Azoknál a betegeknél, akik már előrehaladtak az AI-n, a palbociclib adható a fulvestranttal együtt (16) .

Távlati szempontból a MONALLESA-2 vizsgálat kimutatta, hogy a ribociclib, egy második generációs CDK 4/6 inhitor, és még az újabb abemaciclib is ígéretesebb eredményeket mutat (17) .

A hormonális kezeléssel szembeni ellenállás

A jó tolerancia és a kapott reakció ellenére a hormonális kezeléssel szembeni elsődleges és másodlagos rezisztencia aggasztó tényező; a III. fázisú vizsgálatok azt mutatják, hogy pozitív hormonreceptorokkal rendelkező metasztatikus emlőrákban a betegek csak egyharmadának van radiológiai válasza IA után. És még azoknál a betegeknél is, akik kezdetben reagálnak, valamikor mindannyian rezisztenciát fejtenek ki a kezeléssel, a progresszióval és végül a halállal szemben (18,19) .

Számos hipotézis van a megszerzett hormonális rezisztenciára vonatkozóan: az ER-koregulátorok megváltozott expressziója, az ER-expresszió csökkentése, az ER-mutációk és az ER ligandum-független aktiválása - valószínűleg a valós életben, amikor a fentiek kombinációja tapasztalható.

Köztudott, hogy a HER2-t (humán epidermális növekedési faktor 2. receptor) mutató tumorok agresszívebbek és a legrosszabb prognózisúak. Bizonyítékok utalnak arra, hogy az olyan HER-család, mint a HER 1-4, és különösen a HER 2 túlzott expressziója, belső ellenállást nyújt a hormonális kezeléssel szemben, fenntartva ezzel a célzott kezelés alkalmazásának indokoltságát ebben az esetben (20–22). Úgy tűnik, hogy van hely a folyékony biopsziáknak a hormonkezelésre adott válasz és a prognózis nyomon követésében (rosszabb azoknál a betegeknél, akiket ezzel a módszerrel azonosítottak ER mutációkkal) (23). További vizsgálatokra van szükség az ellenállás mechanizmusainak és leküzdésére szolgáló módszerek azonosításához és jellemzéséhez.

Az emlőrák kezelésében minden kezelésnek megvan a maga célja és ésszerűsége. Nyilvánvaló, hogy az alacsony mellékhatásokkal járó hormonális kezelés előnyös a betegek többségénél, még zsigeri metasztázis (tünetmentes) jelenlétében is. Az optimális szekvencia kiválasztása továbbra is kihívást jelent, amikor az előnyökről/mellékhatásokról és bizonyos gyógyszerek hozzáférhetőségéről beszélünk. A molekuláris profilozás (némelyek bizonyos területeken már elérhetőek - MammaPrint, Oncotype Dx), a biomarkerek és a keringő tumorsejteket magában foglaló technikák továbbfejlesztése úgy tűnik, hogy közelebb visznek minket a személyre szabott orvoslás ideáljához, ahol a betegek olyan kezelést kapnak, amely a legjobb eredményt adja Őket.