Glükokortikoidok - szakismeretek

Glükokortikoidok mellékvese hormonok, amelyek segítik a testet az energiaellátásban és stresszhormonként működnek. Terápiásán alkalmazzák allergiás betegségek és immunszuppresszió esetén.

terápia előtt

→ Honlapunkon a facebook-on keresztül értesítjük a hírekről!

oktatás

A glükokortikoidok a mellékvesék kéregében található koleszterinből készülnek. Mivel a mellékvesék alig képesek tárolni a glükokortikoidokat, a szintézisnek szükség esetén gyorsan meg kell történnie. Az agyalapi mirigy ACTH (adrenokortikotrop hormon) szabályozza, amelyet viszont a hipotalamusz CRF (kortikotropin felszabadító faktor) indukál. A visszacsatolt glükokortikoidok gátolják a CRF és az ACTH termelést. A glükokortikoidok termelése cirkadián ritmuson megy keresztül, és a legmagasabb a kora reggeli órákban. Az evolúció szempontjából elővigyázatos glükóz- és energiaellátásként szolgál a nap kezdetére.

Általános hatások

A glükokortikoidok hatása változatos. Fehérjebontó hatásuk van a perifériás szövetekben. A kapott aminosavak eljutnak a májba, és - ismét a glükokortikoidok hatására - egyre inkább átalakulnak glükózzá, amelyet energiatermelésre használnak. A túlzott glükóz szteroid cukorbetegséghez vezethet. A glükokortikoidok így energiával látják el a testet a test saját fehérjéjének rovására. Biológiai szerepük lehet a túlélés biztosítása éhezés idején.

A perifériás szövetekben található fehérje katabolikus hatásoknak sok hatása van. Fontos a myopathia, a csontvesztés és a fehérjeszintézis csökkenése a limfoid szövetekben, immunszuppresszív következményekkel jár.

Hatásmechanizmusok

Genomikus válaszon keresztüli hatás (fő hatás)

A glükokortikoid hatást főleg egy plazmatikus receptor közvetíti. A 21. pozícióban végzett észterezés megakadályozza a kötődést (prodrugok).

Ha a relatív 100 kötés a dexametazonra van beállítva, akkor az egyes hormonok a következő relatív értékekkel rendelkeznek A kötvény erősségei:

  • Fluticason 1800
  • Beclometazon-monopropionát 1022
  • Budesonide 935
  • Triamcinolon-acetonid 190
  • Dexametazon 100
  • Dexametazon-21-acetát 0 (prodrug)
  • Beclometazon 59
  • Metilprednizolon 42
  • Methyprednizolone-21-Acetate 0 (prodrug)
  • Prednizolon 16
  • Hidrokortizon (kortizol) 9
  • Triamcinolone 21 Acetate 0 (Prodrug)

A relatív receptor affinitások nagyon jól tükrözik az egyes anyagok relatív topikális aktivitását. A citoplazmatikus receptorokat a glükokortikoidok 40-70% -ig szabályozzák, így csökken a hatékonyság.

A receptor a hősokk-fehérjéhez kapcsolódik. Amikor egy glükokortikoid kötődik, konformációban változás következik be, amely a hősokk-fehérje hasadásához vezet. A receptor-glükokortikoid komplex dimerként szállul a sejtmagba egy második ilyen komplexszel együtt, és kötődik a DNS-hez, amely genomiális választ vált ki.

A Glükokortikoid rezisztencia keresztül van

  • Receptor mutációk,
  • csökkent receptorok száma és
  • a receptorok lefelé történő szabályozása

magyarázta. Genetikai különbségek lehetnek. Esetenként vannak olyan glükokortikoidokkal kezelt betegek, akik a rezisztencia miatt gyengén reagálnak.

Hatás nem genomiális válasz útján

Nyilván van egy glükokortikoid-plazmatikus receptor, amely nem közvetíti a genomiális válaszokat. Ide tartozik a foszforiláció modulációja, a kalciumionok beáramlása, az ACTH termelés csökkenése, valamint a prosztaglandin- és leukotrién-anyagcserére gyakorolt ​​közvetlen hatás. Mivel ezek nincsenek genomiálisan közvetítve, ezek a hatások nagyon gyors reakciók.

Membrán alapú receptor

Valószínűleg vannak membránhoz kötött glükokortikoid receptorok z. B. a májsejt membránjában, az agyban és a limfocitákon. Funkciójuk ismeretlen.

Nem receptor által közvetített membránhatás

Nagy dózisú glükokortikoidok membránstabilizáló hatásúak, amelyekről azt mondják, hogy nem specifikusak (teszt: védelem a hemolízissel szemben). Transzplantációt követő kilökődési reakciók kezelésében alkalmazzák.

Különleges hatások a gyulladásos sejtekre

Hatások a neutrofilekre

A neutrofil granulocitákat a gyulladás mediátorai vonzzák, elhagyják a véráramot és a gyulladás fókuszába vándorolnak. Ott proteázokat (katepszint, elasztázt stb.) Szabadítanak fel, és megnövekednek a reaktív oxigénfajok, amelyek hozzájárulnak a szövet károsodásához. A glükokortikoidok fokozzák a granulociták felszabadulását a csontvelőből, de gátolják a szövetek beszivárgását is. Ezt a gátlást a granulociták érfalhoz való tapadásának megzavarása közvetíti (az adhéziós molekulák, például az ELAM 1 és az ICAM 1 képződésének gátlásával) és a proinflammatorikus interleukinek gátlásával (különösen az IL-8 képződésének gátlásával).

Hatás az eozinofil granulocitákra

Az eozinofil granulociták (eozinofilek, EOS) a gyulladásos területeken mérgező anyagokat, például „fő bázikus fehérjét” vagy „eozinofil kationos fehérjét” szabadítanak fel. A glükokortikoidok csökkentik az EOS számát a vérben és a szövetekben, és gátolják ezen toxinok felszabadulását (degranuláció). A hatást részben az IL-1 termelés gátlása közvetíti, mivel ez az interleukin részben felelős a tapadó molekulák kialakulásáért.

Hatások a bazofil granulocitákra

A basophil granulociták gyulladás-közvetítőket, például hisztamint, szerotonint, TNF-alfát és PAF-t (trombocita-aktiváló faktor), valamint prosztaglandinokat és leukotriéneket tartalmaznak granulátumukban. Felszabadulnak (valószínűleg nagyrészt IgE-közvetítettek) és fokozzák a gyulladásos kaszkádot. A glükokortikoidok csökkentik az hízósejtek számát és gátolják azok degranulációját.

Hatás a limfocitákra és a plazmasejtekre

A T-limfociták szöveti mediátorokat termelnek, amelyek sejtkárosodást okozhatnak. Ezek közé tartozik a tumor nekrózis faktor (TNF-alfa) és a gamma-interferon. A B-limfociták olyan immunglobulinokat termelnek, amelyek részt vesznek az immunológiai reakciókban. A glükokortikoidok gyorsan és rövid ideig (1–24 óra elteltével) csökkentik a limfocitaszámot. A limfociták ugyanis a nyirokcsomókba, a lépbe és a csontvelőbe vándorolnak. Ennek oka valószínűleg a glükokortikoidok gátló hatása az L-szelektin képződésére a keringő limfocitákon és magára a limfocita képződésre.A glükokortikoidok sok szempontból csökkentik az interleukin termelést.

Hatás a makrofágokra

A makrofágok a gyulladás területein találhatók, például granulomákban (mint a Crohn-kórban), és ott gyulladásos mediátorokat produkálnak. Ide tartoznak az oxigéngyökök, a proteázok, a leukotriének és a citokinek. A sejt-sejt kölcsönhatás (sejtadhéziós molekulák által közvetítve) nagy jelentőséggel bír. A glükokortikoidok jelentős csökkenést okoznak a szövetbe történő makrofág-bevándorlásban, és csökkentik a sejt-sejt adhéziót, valamint közvetítők, például citokinek képződését. Így ellensúlyozod a gyulladásos reakciót.

Hatás az endothel sejtekre

Az endoteliális sejtek adhéziós molekulákat képeznek a citokinek, mint pl. B. IL1, TNF-alfa, GM-CSF és IFN-gamma. Ez előfeltétele a gyulladásos sejtek migrációjának a véráramból a szövetbe. A glükokortikoidok gátolják ezen citokinek képződését és ezáltal a gyulladásos sejtek vándorlását. Ezenkívül megakadályozzák a permeabilitás növekedését, amelyet bakteriális toxinok és hisztamin okoznak (hízósejtekből).

Terápiás javallatok

A glükokortikoidokat terápiásán alkalmazzák sokféle betegség és betegség esetén. Ebbe beletartozik

  • Autoimmun betegségek (például autoimmun hepatitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, autoimmun hemolitikus vérszegénység, vasculitis)
  • Autoimmunológiai vonatkozású betegségek (például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
  • allergiás-hipergerg reakciók (például extrinsic asztma, anafilaxiás sokk)
  • abszolút mellékvese-elégtelenség (autoimmunológiai, tuberkulózisos, metasztázisokkal a mellékvesékben, Addison-szindróma, Conn-szindróma)
  • relatív mellékvese-elégtelenség (mint esetenként súlyos fogyasztási rendellenességek esetén)
  • Érzárás és dekongesztió (mint az agyödéma vagy angioneurotikus ödéma egyes formáiban)

Mellékhatások és szövődmények

A glükokortikoid terápia mellékhatásai és lehetséges szövődményei a következők

a) nemkívánatos azonnali hatások, mint pl

  • pattanás
  • Gyomorfekély (gyomor anamnézis a terápia előtt!)
  • Fertőzésre való hajlam (pl. Gombás fertőzések, rigó, bakteriális endocarditis támadása a szív szelepével)
  • belső nyugtalanság, álmatlanság, mentális zavarok stb., belső izgalom és depresszió
  • "Kortizon pszichózis" (nem dózisfüggő, de ritkán, de fontos a potenciálisan veszélyes pszichotikus reakciók miatt)
  • Az étvágy stimulálása
  • Hypokalemia

b) a hosszú távú gyógyszeres kezelés nemkívánatos hatásai

  • Súlygyarapodás a zsír (nyak, pufók arcok) újraelosztásával, a gyógyszer által kiváltott Cushing-kór (a Cushing-féle küszöbérték 10 és 15 mg prednizolon között)
  • Striae a hasfalon
  • Csontvesztés (csontritkulás, törések kockázata)
  • Myopathia (izomgyengeség és kényelmetlenség)
  • pergamenszerű vékony bőr
  • Hajlam a szubkután vérzésre, az erek törékenysége
  • Lencse és üvegtest homálya a szemben (szemészeti ellenőrzés szükséges!)

Ezek a mellékhatások és szövődmények csak korlátozott százalékban fordulnak elő. Nem lehet előre látni azokat a betegeket, akiknek speciális kockázata van a speciális szövődményeknél (csakúgy, mint azokat, akik a rezisztencia miatt nem reagálnak megfelelően a kortikoidokra), és a terápia előtt nem lehet őket kiszűrni.

Ez egy jó kórtörténet amelyben például a gyomor szövődményeit, az osteopenia kockázati tényezőit, a speciális pszichológiai reakciókat és az esetleges korábbi kortizon terápiákat kérik fel. A betegeket tájékoztatni kell a lehetséges mellékhatásokról; haladéktalanul jelentenie kell a rendellenességeket az orvosnak. Óvintézkedésként szemészeti vizsgálatot kell végezni a tervezett hosszú távú terápia előtt vagy annak megkezdésekor. Nagyobb kortikoszteroid dózisok esetén gyomorvédelmet kell végezni (valószínűleg nem szükséges minden beteg számára, és eseti alapon kell eldönteni). A fekete széklet (kátrányos széklet) gyomorvérzést és így kortizon fekélyt jelez (tisztítás endoszkópiával). A szájat rendszeresen ellenőrizni kell, hogy van-e rigó. Hosszú távú kezelés glükokortikoidokkal Bizonyos betegeknél figyelembe kell venni az osteoporosis profilaxisát (pl. D-vitamin + kalcium). Mindenesetre mindig figyelembe kell venni egy terápiás alternatívát (pl. Azatioprinnal vagy ciklofoszfamiddal történő kombináció a kortizon megmentése érdekében)).